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XALKORI

Agente antineoplásico.

Composición.

Cada cápsula de XALKORI 200 mg contiene: Crizotinib 200 mg. Dióxido de silicio coloidal 2,00 mg. Celulosa microcristalina 83,00 mg. Fosfato de calcio dibásico anhidro 83,00 mg. Almidón sódico glicolato 20,00 mg. Estearato de magnesio 12,00 mg. Cada cápsula de XALKORI 250 mg contiene: Crizotinib. 250 mg. Dióxido de silicio coloidal 2,50 mg. Celulosa microcristalina 103,75 mg. Fosfato de calcio dibásico anhidro 103,75 mg. Almidón sódico glicolato 25,00 mg. Estearato de magnesio 15,00 mg.

Farmacología.

Descripción: XALKORI (crizotinib) es un inhibidor de receptores de las tirosina quinasas, de administración oral. La fórmula molecular de crizotinib es C21H22Cl2FN5O. El peso molecular es de 450,34 Da. Crizotinib se describe químicamente como (R)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]piridina-2- amina. La estructura química de crizotinib se muestra a continuación:Crizotinib es un polvo blanco a amarillo claro con un pKa de 9,4 (catión piperidinio) y de 5,6 (catión piridinio). La solubilidad de crizotinib en medios acuosos se reduce en un rango de pH 1,6 a pH 8,2 de más de 10 mg/ml a menos de 0,1 mg/ml. El logaritmo del coeficiente de partición (octanol/agua) con un pH de 7,4 es de 1,65. Las cápsulas de XALKORI se presentan como cápsulas de cubierta dura impresas que contienen 250 mg o 200 mg de crizotinib junto con dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, glicolato sódico de almidón, estearato de magnesio y cubierta de cápsula de gelatina dura como excipientes. La cubierta opaca de color rosado de la cápsula contiene gelatina, dióxido de titanio y óxido de hierro rojo. La cubierta opaca de color blanco de la cápsula contiene gelatina y dióxido de titanio. La tinta de impresión contiene goma laca, propilenglicol, solución amoniacal potente, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Crizotinib en un inhibidor de receptores de las tirosina quinasas, que incluyen ALK, el receptor del factor de crecimiento hepatocitario (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) y Recepteur d'Origine Nantais (RON). Las traslocaciones pueden afectar el gen ALK con la consiguiente expresión de proteínas de fusión oncogénica. La formación de proteínas de fusión ALK tiene como consecuencia la activación y desregulación de la expresión y señalización del gen que puede contribuir a un aumento de la proliferación y supervivencia celular en tumores que expresan estas proteínas. Crizotinib demostró una inhibición dependiente de la concentración de la fosforilación de ALK, ROS1 y c-Met en ensayos basados en células en los que se utilizaron líneas celulares tumorales y demostró actividad antitumoral en ratones con xenoinjertos de tumores que expresaron proteínas de fusión EML4 o NPM-ALK o c-Met. Farmacodinamia: Electrofisiología cardíaca: El potencial de prolongación del intervalo QT de crizotinib se evaluó en todos los pacientes que recibieron 250 mg de XALKORI dos veces al día. Se realizaron registros triplicados de ECG en serie luego de una dosis única y en el estado de equilibrio para evaluar el efecto de crizotinib en los intervalos QT. Dieciséis de 1167 pacientes (1,4%) tuvieron un QTcF (QT corregido por el método Fridericia) mayor o igual a 500 mseg y 51 de 1136 pacientes (4,4%) presentaron un aumento del QTcF respecto del nivel basal mayor o igual a 60 mseg según la evaluación automatizada con lectura automática de ECG. Un análisis farmacocinético/farmacodinámico sugirió un aumento del QTcF dependiente de la concentración. (Ver Advertencias). Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Luego de una dosis única por vía oral, crizotinib se absorbió con una mediana de tiempo hasta la concentración máxima de 4 a 6 horas. Luego de la administración de 250 mg de crizotinib, dos veces al día, se alcanzó un estado estacionario al cabo de 15 días, y este permaneció estable, con una razón mediana de acumulación de 4,8. La exposición sistémica en estado de equilibrio (Cmín. y AUC) pareció aumentar en medida mayor que la proporcional a la dosis con un rango de dosis de 200-300 mg, dos veces al día. La media de la biodisponibilidad absoluta de crizotinib fue del 43% (rango: 32% a 66%) luego de una dosis única de 250 mg por vía oral. Una comida de alto contenido graso redujo el AUCinf y la Cmáx. de crizotinib en aproximadamente un 14%. XALKORI puede administrarse con o sin comidas. (ver Dosificación). Distribución: La media geométrica del volumen de distribución (Vss) de crizotinib fue de 1772 litros luego de la administración intravenosa de una dosis de 50 mg, lo cual indica una distribución extensiva en los tejidos desde el plasma. La unión de crizotinib a proteínas plasmáticas humanas in vitro es de un 91% y es independiente de la concentración del medicamento. Los estudios in vitro sugieren que crizotinib es un sustrato de la glicoproteína p (P-gp). La razón de la concentración de sangre a plasma fue de aproximadamente 1. Metabolismo: Crizotinib es metabolizado predominantemente por la CYP3A4/5. Las vías metabólicas primarias en seres humanos fueron la oxidación del anillo piperidínico a lactama de crizotinib y O-desalquilación, con la conjugación subsiguiente de Fase 2 de metabolitos O-desalquilados. Eliminación: Luego de dosis únicas de crizotinib, la vida media terminal plasmática aparente de crizotinib fue de 42 horas en los pacientes. Luego de la administración de una dosis única de 250 mg de crizotinib radiomarcado en voluntarios sanos, un 63% y un 22% de la dosis administrada fueron recuperados en las heces y en la orina, respectivamente. Crizotinib inalterado representó aproximadamente un 53% y un 2,3% de la dosis administrada en heces y en orina, respectivamente. La media de la depuración aparente (CL/F) de crizotinib fue menor en el estado estacionario (60 l/h) luego de la administración de 250 mg, dos veces al día, que luego de una dosis única de 250 mg por vía oral (100 l/h), lo cual probablemente se debió a la autoinhibición de CYP3A por crizotinib luego de múltiples dosis. Interacciones medicamentosas: Inhibidores de la CYP3A: La administración concomitante de una dosis única de 150 mg por vía oral de crizotinib con ketoconazol (200 mg, dos veces por día), un inhibidor potente de la CYP3A, aumentó los valores de AUCinf y de Cmáx del crizotinib en aproximadamente 3,2 y 1,4 veces, respectivamente, en comparación con crizotinib solo. Sin embargo, no se ha evaluado la magnitud del efecto de los inhibidores de la CYP3A en la exposición a crizotinib en estado estacionario. (Ver Interacciones). Inductores de la CYP3A: La administración concomitante de una dosis oral única de 250 mg de crizotinib con rifampicina (600 mg una vez al día), un inductor potente de la CYP3A, redujo el AUCinf y la Cmáx de crizotinib en un 82% y un 69%, respectivamente, en comparación con crizotinib solo. Sin embargo, no se ha evaluado la magnitud del efecto de los inductores de la CYP3A en la exposición a crizotinib en estado estacionario. (Ver Interacciones). Medicamentos que elevan el pH gástrico: en voluntarios sanos, la coadministración de una dosis oral única de 250 mg de crizotinib luego de la administración de 40 mg de esomeprazol diarios durante 5 días no produjo cambios clínicamente relevantes en la exposición a crizotinib (disminución del AUCinf en 10% y no hubo cambios en la Cmáx). Sustratos de la CYP3A: la coadministración de crizotinib en pacientes (250 mg dos veces al día durante 28 días) aumentó el AUCinf de midazolam oral 3,7 veces en comparación con midazolam solo, lo que sugiere que crizotinib es un inhibidor moderado de CYP3A (Ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Otros sustratos de la CYP: Los estudios in vitro sugieren que es poco probable que ocurran interacciones medicamentosas clínicas como consecuencia de la inhibición mediada por crizotinib del metabolismo de sustratos de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Crizotinib es un inhibidor del CYP2B6 in vitro. Por lo tanto, crizotinib puede aumentar las concentraciones en plasma de medicamentos coadministrados que son metabolizados predominantemente por el CYP2B6. Un estudio in vitro sugiere que es poco probable que ocurran interacciones medicamentosas clínicas como consecuencia de la inducción mediada por crizotinib del metabolismo de sustratos de la CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A. Sustratos UGT: Los estudios in vitro sugieren que es poco probable que ocurran interacciones medicamentosas clínicas como consecuencia de la inhibición mediada por crizotinib del metabolismo de medicamentos que sean sustratos de UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 o UGT2B7. Sustratos transportadores: Crizotinib inhibió la glicoproteína P (P-gp) in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, crizotinib posee el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos administrados de forma concomitante que sean sustratos de la P-gp. A concentraciones clínicamente relevantes, in vitro, crizotinib inhibió al transportador de captación hepático, transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1) y al transportador de captación renal, transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2). Por lo tanto, crizotinib posee el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma concomitante que sean sustratos de OCT1 u OCT2. A concentraciones clínicamente relevantes, in vitro, crizotinib no inhibió las proteínas transportadoras de captación hepática humana OATP1B1 u OATP1B3 ni las proteínas transportadoras de captación renal OAT1 u OAT3. Efecto sobre otras proteínas transportadoras: A concentraciones clínicamente relevantes, in vitro, crizotinib no inhibió a la bomba exportadora de sales biliares hepática (BSEP). Farmacocinética en poblaciones especiales: Deterioro de la función hepática: dado que crizotinib se metaboliza extensamente en el hígado, es probable que el deterioro de la función hepática aumente las concentraciones de crizotinib en plasma. Sin embargo, no se ha estudiado el uso de XALKORI en pacientes con deterioro de la función hepática. Se excluyeron de los estudios clínicos los pacientes con un nivel de AST o ALT mayor de 2,5 veces el LSN, o mayor de 5 veces el LSN, si se debía a metástasis hepáticas. También se excluyeron pacientes con una bilirrubina total mayor de 1,5 veces el LSN (Ver Precauciones). El análisis farmacocinético de la población utilizando datos de los Estudios 1, 2 y 3 sugirió que el valor basal de la bilirrubina total (0,1 a 2,1 mg/dl) o los niveles de AST (7 a 124 U/l) no tuvieron un efecto clínicamente relevante en la exposición a crizotinib. Deterioro de la función renal: se evaluó la farmacocinética de crizotinib utilizando el análisis farmacocinético de la población en pacientes con deterioro de la función renal leve (CLcr 60-89 ml/min, N= 433) y moderado (CLcr 30-59 ml/min, N= 137) inscriptos en los Estudios 1, 2 y 3. El deterioro de la función renal leve o moderado no tuvo un efecto clínicamente relevante en la exposición a crizotinib. Se realizó un estudio en 7 pacientes con deterioro de la función renal severo (CLcr máx media aumentó en 34% en pacientes con deterioro de la función renal severo, en comparación con los que presentaban función renal normal. Se observaron cambios similares en AUCinf y Cmáx para el metabolito activo de crizotinib.(ver Dosificación y Uso en poblaciones específicas). Grupo étnico: no hubo diferencia clínicamente relevante en la exposición a crizotinib entre pacientes asiáticos (N= 523) y pacientes no asiáticos (N= 691). Edad: la edad no tiene efecto en la exposición a crizotinib en base al análisis farmacocinético de la población de los Estudios 1, 2 y 3. Peso y género: no hubo un efecto clínicamente relevante del peso corporal o del género en la exposición a crizotinib en base al análisis farmacocinético de la población de los Estudios 1, 2 y 3. Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con crizotinib. Crizotinib fue genotóxico en un ensayo in vitro de micronúcleos en cultivos de ovarios de hámster chino, en un ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas de linfocitos humanos, y en ensayos in vivo de micronúcleos de médula ósea en ratas. Crizotinib no fue mutagénico in vitro en el ensayo de mutación bacteriana reversa (Ames). No se han realizado estudios específicos con crizotinib en animales para evaluar su efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, se considera que crizotinib puede potencialmente reducir la función reproductiva y la fertilidad en humanos, sobre la base de hallazgos de estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas. Los hallazgos observados en el tracto reproductivo de los machos incluyeron degeneración de espermatocitos paquitenos testiculares en ratas que recibieron una dosis igual o mayor de 50 mg/kg/día durante 28 días (más de 1,7 veces el AUC con la dosis humana recomendada). Los hallazgos observados en el tracto reproductivo de hembras incluyeron necrosis unicelular de folículos ováricos en una rata que recibió 500 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la dosis humana recomendada por mg/m2) durante 3 días. Ensayos clínicos: Estudio 1 CPCNP metastásico ALK-positivo: Se demostró la eficacia y seguridad de XALKORI como monoterapia para el tratamiento de 347 pacientes con CPCNP ALK-positivo metastásico, previamente tratados con un régimen quimioterápico basado en platino, en un estudio aleatorizado, multicéntrico, de etiqueta abierta, con control activo (Estudio 1). El resultado principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación de la revisión radiológica independiente (RRI). Los resultados adicionales de eficacia incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO) según la evaluación de la RRI y la supervivencia global (SG). Se aleatorizaron los pacientes para recibir XALKORI 250 mg en forma oral dos veces al día (n= 173) o quimioterapia (n= 174). La quimioterapia consistió en pemetrexed 500 mg/m2 (para pacientes sin tratamiento previo con pemetrexed, n= 99) o docetaxel 75 mg/m2 (n= 72) intravenoso (IV) cada 21 días. Los pacientes en ambas ramas de tratamiento continuaron con el tratamiento hasta la progresión documentada de la enfermedad, intolerancia al tratamiento o hasta que el investigador determinara que el paciente ya no experimentaba un beneficio clínico. La aleatorización se estratificó por el estado de desempeño del ECOG (0-1, 2), metástasis cerebrales (presentes, ausentes) y tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina quinasa EGFR (sí, no). Era necesario que los pacientes tuvieran un CPCNP ALK- positivo identificado por el ensayo aprobado de la FDA, el kit Vysis ALK Break-Apart FISH Probe, antes de la aleatorización. Un total de 112 (64%) pacientes aleatorizados a la rama de quimioterapia luego recibió XALKORI después de la progresión de la enfermedad. Las características demográficas de toda la población del estudio fueron de 56% mujeres, mediana de edad 50 años, valor basal del estado de desempeño ECOG 0 (39%) ó 1 (52%), 52% de raza blanca y 45% asiática, 4% fumadores actuales, 33% ex fumadores y 63% no fumadores. Las características de la enfermedad reflejaron una enfermedad metastásica en al menos 95% de los pacientes y al menos el 93% de los tumores de los pacientes se clasificaron como una histología de adenocarcinoma. El Estudio 1 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP de los pacientes tratados con XALKORI. La Tabla 1 y la Figura 1 resumen los resultados de eficacia.Estudios de una sola rama en CPCNP ALK-positivo metastásico los Estudios 2 y 3: En dos estudios multinacionales (Estudios 2 y 3), de una sola rama, se demostró la seguridad y la actividad antitumoral de XALKORI como único agente en el tratamiento de CPCNP ALK-positivo metastásico. El resultado principal en ambos estudios fue la TRO evaluada por el investigador de acuerdo a RECIST. Los pacientes de ambos estudios recibieron 250 mg de XALKORI vía oral dos veces al día. En el Estudio 2 (n= 934) las características demográficas fueron: 57% mujeres, mediana de edad 52 años, valor basal del estado de desempeño ECOG de 0/1 (82%) o 2/3 (18%), 52% de raza blanca y 44% asiática, 4% fumadores actuales, 30% ex fumadores y 66% no fumadores. Las características de la enfermedad reflejaron metástasis en el 92%, 94% de los cánceres se clasificaron como histología de adenocarcinoma. De los 934 pacientes con CPCNP ALK-positivo metastásico que recibieron XALKORI en el Estudio 2, 765 fueron ALK-positivos identificados por el kit Vysis ALK Break-Apart FISH Probe, y evaluables para la respuesta, las características demográficas fueron similares a las de la población total para este estudio. La mediana de duración del tratamiento fue de 5,5 meses. Sobre la base de las evaluaciones de los investigadores, hubo 8 respuestas completas y 357 respuestas parciales con una TRO de 48% (IC de 95%: 44; 51) y la mediana de la DR fue de 11,0 meses. En el Estudio 3 (n= 119) las características demográficas fueron: 50% mujeres, mediana de edad 51 años, valor basal de estado de desempeño ECOG de 0 (35%) o 1 (53%), 62% de raza blanca y 29% asiática, menos del 1% fueron fumadores actuales, 27% ex fumadores y 72% no fumadores. Las características de la enfermedad reflejaron un 96% de metástasis, 98% de cánceres se clasificaron como histología de adenocarcinoma y 13% no habían recibido terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica. En el Estudio 3, 119 pacientes con CPCNP ALK-positivo metastásico se trataron con XALKORI con una duración mediana del tratamiento de 32 semanas. Con base en la evaluación del investigador, la TRO fue de 61% ((IC de 95%: 52%, 70%) y la mediana de la DR fue de 11,1 meses.

Indicaciones.

XALKORI es un inhibidor de quinasas indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (CPCNP) cuyos tumores son positivos para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés), determinado mediante un test aprobado por ANMAT.

Dosificación.

Posología recomendada: La dosis recomendada de XALKORI es de 250 mg por vía oral, dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o hasta que el paciente no lo tolere. La dosis de XALKORI recomendada en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina Modificación de la dosis: Reduzca la dosis como se indica a continuación, si se requiere la reducción de una o más dosis debido a las reacciones adversas de severidad grado 3 ó 4, según se define por los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE), versión 4.0: Primera reducción de dosis: XALKORI 200 mg, vía oral, dos veces al día. Segunda reducción de dosis: XALKORI 250 mg, vía oral, una vez al día. Interrumpa en forma permanente si no puede tolerar XALKORI 250 mg una vez al día. En las tablas 2 y 3, se proporcionan pautas para la reducción de la dosis.Una vez al mes, deben realizarse hemogramas completos que incluyan un recuento diferencial de leucocitos según la indicación clínica, con un aumento de la frecuencia de repetición de análisis en caso de observarse anomalías de grado 3 ó 4, o en caso de fiebre o infección.

Contraindicaciones.

El uso de XALKORI está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al crizotinib o a algún otro componente de XALKORI.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas se examinan en mayor detalle en otras secciones del prospecto: Hepatotoxicidad (Ver Advertencias). Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (Ver Advertencias). Prolongación del intervalo QTc (Ver Advertencias). Bradicardia (Ver Advertencias). Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variadas, los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente a los índices en estudios clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen los índices observados en la práctica clínica. La evaluación de la seguridad de XALKORI se basa en más de 1200 pacientes con CPCNP ALK-positivo metastásico que recibieron XALKORI como monoterapia con una dosis inicial vía oral de 250 mg dos veces al día en forma continua. Las reacciones adversas más comunes (≥25%) de XALKORI fueron trastornos visuales, náuseas, diarrea, vómitos, constipación, edema, elevación de las transaminasas y fatiga. CPCNP ALK-positivo metastásico - Estudio 1: Los datos en la Tabla 4 provienen de 343 pacientes con CPCNP ALK-positivo metastásico inscriptos en un ensayo (Estudio 1) aleatorizado, multicéntrico, de etiqueta abierta y con control activo. Los pacientes en la rama de XALKORI (n= 172) recibieron XALKORI 250 mg vía oral dos veces al día hasta una progresión documentada de la enfermedad, intolerancia al tratamiento o hasta que el investigador determinó que el paciente ya no experimentaba un beneficio clínico. Un total de 171 pacientes en la rama de quimioterapia recibieron pemetrexed 500 mg/m2 (n= 99) o docetaxel 75 mg/m2 (n=72) mediante infusión intravenosa cada tres semanas hasta una progresión documentada de la enfermedad, intolerancia al tratamiento o hasta que el investigador determinó que el paciente ya no experimentaba un beneficio clínico. Los pacientes en la rama de quimioterapia recibieron pemetrexed a menos que hubieran recibido pemetrexed como parte de un tratamiento de primera línea o mantenimiento. La duración mediana del tratamiento del estudio fue de 7,1 meses para los pacientes que recibieron XALKORI y 2,8 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia. A lo largo de los 347 pacientes que fueron aleatorizados al tratamiento del estudio (343 recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio), la edad mediana fue de 50 años; 84% de los pacientes en la rama de XALKORI y el 87% de los pacientes en la rama de quimioterapia fueron menores de 65 años. Un total de 57% de los pacientes con XALKORI y el 55% de los pacientes con quimioterapia fueron mujeres. Cuarenta y seis por ciento (46%) de los tratados con XALKORI y el 45% de los pacientes tratados con quimioterapia provenían de Asia. Se reportaron reacciones adversas serias en 64 pacientes (37,2%) tratados con XALKORI y en 40 pacientes (23,4%) en la rama de quimioterapia. Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en pacientes tratados con XALKORI fueron neumonía (4,1%), embolia pulmonar (3,5%), disnea (2,3%) y enfermedad pulmonar intersticial (EPI: 2,9%). En 9 (5%) de los pacientes tratados con XALKORI en el Estudio 1, ocurrieron reacciones adversas mortales: síndrome de distrés respiratorio agudo, arritmias, disnea, neumonía, neumonitis, embolia pulmonar, EPI, insuficiencia respiratoria y sepsis. Se requirieron reducciones de dosis debidas a reacciones adversas en el 16% de los pacientes tratados con XALKORI. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la reducción de la dosis en los pacientes tratados con XALKORI fueron elevación (7,6%) de la alanina aminotransferasa (ALT) incluidos algunos pacientes con elevación concurrente de la aspartato aminotransferasa (AST), prolongación del intervalo QTc (2,9%) y neutropenia (2,3%). La discontinuación del tratamiento en pacientes tratados con XALKORI debido a reacciones adversas fue del 17,0%. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación en pacientes tratados con XALKORI fueron EPI (1,7%), elevación de ALT y AST (1,2%), disnea (1,2%), y embolia pulmonar (1,2%). Las Tablas 4 y 5 resumen las reacciones adversas comunes y las anormalidades de laboratorio en los pacientes tratados con XALKORI.Ocurrieron otras reacciones adversas con una incidencia general de entre 1% y 30% en los pacientes tratados con XALKORI incluidos disminución del apetito (27%), fatiga (27%), neuropatía (19%; disestesia, trastornos de la marcha, hipoestesia, debilidad muscular, neuralgia, neuropatía periférica, parestesia, neuropatía sensorial periférica, polineuropatía, sensación de ardor en la piel), erupción cutánea (9%), EPI (4%; síndrome de distrés respiratorio agudo, EPI, neumonitis), quiste renal (4%) e insuficiencia hepática (1%).CPCNP ALK-positivo metastásico -Estudio 2: La población de análisis de seguridad en el Estudio 2 incluyó 934 pacientes con CPCNP ALK -positivo metastásico que recibieron XALKORI en un ensayo clínico. La duración mediana del tratamiento fue de 23 semanas. Se produjeron interrupciones de dosificación y reducciones debidas a eventos adversos relacionados con el tratamiento en el 23% y el 12% de los pacientes, respectivamente. La tasa de eventos adversos relacionados con el tratamiento que llevaron a la discontinuación permanente fue del 5%. Las reacciones adversas más comunes (≥25%) incluyen trastornos de la visión (55%), náuseas (51%), vómitos (46%), diarrea (46%), edema (39%), constipación (38%) y fatiga (26%). Descripción de reacciones adversas al medicamento seleccionadas: Trastornos oculares: Durante los ensayos clínicos (n= 1225) 691 (56%) pacientes presentaron trastornos oculares, más comúnmente deterioro visual, fotopsia, visión borrosa, flóculos del humor vítreo. La mayoría (99%) de estos pacientes tuvieron reacciones adversas visuales de grado 1 ó 2. Durante los ensayos clínicos, un paciente presentó una anormalidad visual de grado 3 relacionada con el tratamiento. Basándose en el Cuestionario de evaluación de síntomas visuales (VSAQ-ALK), los pacientes tratados con XALKORI en el Estudio 1 reportaron una mayor incidencia de trastornos de la visión en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia. La aparición de trastornos de la visión generalmente ocurrió dentro de la primera semana de la administración del medicamento. La mayoría de los pacientes en la rama con XALKORI en el Estudio 1 ( > 50%) informaron disturbios visuales; estas alteraciones visuales ocurrieron con una frecuencia de 4-7 días cada semana, duraron hasta 1 minuto, y no tuvieron impacto o este fue leve en las actividades diarias según fue registrado en el cuestionario para el paciente (puntajes de 0 a 3 de un puntaje máximo de 10). Neuropatía: La neuropatía, más comúnmente de naturaleza sensorial, ocurrió en 235 (19%) de 1225 pacientes. La mayoría de los eventos (95%) fue de severidad grado 1 o grado 2. Quistes renales: Los quistes renales se presentaron en 7 (4%) de los pacientes tratados con XALKORI y en 1 (1%) paciente tratado con quimioterapia en el Estudio 1. La mayoría de los quistes renales en pacientes tratados con XALKORI eran complejos. Se produjo una invasión quística local más allá del riñón, en algunos casos con características de imagen indicativas de la formación de abscesos. Sin embargo, en los ensayos clínicos no se confirmaron abscesos renales mediante las pruebas de microbiología.

Precauciones.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Medicamentos que pueden aumentar la concentración de crizotinib en plasma: La administración concomitante de crizotinib con inhibidores potentes de la CYP3A aumenta las concentraciones de crizotinib en plasma (Ver Farmacología). Evite el uso concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A, incluso, a título ilustrativo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina y voriconazol. Evite el consumo de pomelo o jugo de pomelo, que también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib. Tenga precaución con la administración concomitante de inhibidores moderados de la CYP3A. Medicamentos que pueden reducir la concentración de crizotinib en plasma: La administración concomitante de crizotinib con inductores potentes de la CYP3A reduce las concentraciones de crizotinib en plasma. (Ver Farmacología). Medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas pueden verse alteradas por crizotinib: Crizotinib inhibe la CYP3A tanto in vitro como in vivo. (Ver Farmacología). Evite la administración concomitante de sustratos de la CYP3A con rangos terapéuticos estrechos, incluyendo, a título informativo, alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus en pacientes que reciban XALKORI. Si se requiere la administración concomitante de estos sustratos de la CYP3A de rangos terapéuticos estrechos en pacientes que reciban XALKORI, puede requerirse una reducción de la dosis de los sustratos de la CYP3A debido a reacciones adversas. Uso en poblaciones específicas: Embarazo: XALKORI puede provocar daños al feto al administrarse en mujeres embarazadas, como consecuencia de su mecanismo de acción. No existen estudios adecuados y bien controlados de la administración de XALKORI en mujeres embarazadas. En estudios preclínicos en ratas, crizotinib fue tóxico para embriones y fetos en niveles de exposición similares a los observados en humanos con la dosis clínica recomendada de 250 mg, dos veces al día. Se administró crizotinib en ratas y conejas preñadas durante la organogénesis para estudiar los efectos sobre el desarrollo embrio-fetal. Hubo un aumento de las pérdidas posteriores a la implantación con dosis ≥50 mg/kg/día (aproximadamente 0,6 veces el AUC de la dosis humana recomendada) en ratas. No se observaron efectos teratogénicos en ratas con dosis de hasta la dosis materna tóxica de 200 mg/kg/día (aproximadamente 2,7 veces el AUC de la dosis humana recomendada) ni en conejas con dosis de hasta 60 mg/kg/día (aproximadamente 1,6 veces el AUC de la dosis humana recomendada), aunque se redujeron los pesos corporales de los fetos con estas dosis. Recomiende a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con XALKORI. Las mujeres en edad fértil que reciben este medicamento, o las parejas de mujeres en edad fértil que reciben este medicamento deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y por al menos 90 días luego de completarlo. En caso de que se utilice este medicamento durante el embarazo, o si la paciente o la pareja del paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, informe al paciente del riesgo potencial para el feto. Lactancia: Se desconoce si XALKORI se excreta en la leche materna. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido a las reacciones adversas serias potenciales en lactantes con el uso de XALKORI, piense en la posibilidad de discontinuar la lactancia o el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de XALKORI en pacientes pediátricos. Se observó una reducción de la formación ósea en huesos largos en desarrollo de ratas inmaduras con una dosis de 150 mg/kg/día, con un régimen de una dosis al día durante 28 días (aproximadamente 5,4 veces el AUC en pacientes adultos con la dosis humana recomendada). Otras toxicidades que pueden afectar potencialmente a los pacientes pediátricos no se han evaluado en animales inmaduros. Uso geriátrico: De los pacientes tratados con XALKORI en el Estudio 1, 27 (16%) tenían 65 años o más, en el Estudio 2, 152 (16%) tenían 65 años o más y en el Estudio 3, 16 (13%) tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. Deterioro de la función hepática: No se ha estudiado la administración de XALKORI en pacientes con deterioro de la función hepática. Dado que crizotinib se metaboliza extensamente en el hígado, es probable que el deterioro de la función hepática aumente las concentraciones de crizotinib en plasma. Se excluyeron de los estudios clínicos los pacientes con un nivel de AST o ALT mayor que 2,5 veces el LSN, o mayor que 5 veces el LSN, si se debía a metástasis hepáticas. También se excluyeron pacientes con una bilirrubina total mayor que 1,5 veces el LSN. Por lo tanto, tenga precaución en el caso de pacientes con deterioro de la función hepática. (Ver Farmacología). Deterioro de la función renal: No se requiere un ajuste de dosis inicial en pacientes con deterioro de la función renal leve (depuración de creatinina [CLcr] de 60-89 ml/min) o moderado (CLcr de 30-59 ml/min), en base a los análisis farmacocinéticos de la población. En pacientes con deterioro de la función renal severo (CLcr Advertencias. Hepatotoxicidad: Se reportó hepatotoxicidad derivada del uso del medicamento con resultado fatal en 2 (0,2%) de los 1225 pacientes tratados con XALKORI a lo largo de tres estudios clínicos principales. Se produjeron aumentos concurrentes de la alanina aminotrasnferasa (ALT) de más de tres veces el límite superior normal y de la bilirrubina total de más de dos veces el límite superior normal, con fosfatasa alcalina normal en 7 pacientes (0,6%). Además, se produjeron aumentos de la ALT de más de cinco veces el límite superior normal en 109 pacientes (9,2%). Ocho pacientes (0,7%) necesitaron discontinuar el tratamiento en forma permanente debido a elevación de las transaminasas. Dichos resultados de laboratorio generalmente fueron reversibles con la interrupción de la dosis. Las elevaciones en los niveles de las transaminasas ocurrieron generalmente dentro de los primeros 2 meses de tratamiento. Deberán realizarse análisis de función hepática que incluyan ALT y bilirrubina total cada 2 semanas durante los primeros 2 meses del tratamiento, luego una vez al mes y según indicación clínica, con un aumento de la frecuencia de análisis en caso de aumento de transaminasas hepáticas, fosfatasa alcalina o bilirrubina total. Suspenda temporalmente, reduzca la dosis o discontinúe en forma permanente XALKORI según se describe en la Tabla 3 (ver Dosificación y Reacciones adversas). Enfermedad pulmonar intersticial (Neumonitis): En pacientes tratados con XALKORI puede ocurrir enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis severa, amenazante para la vida o letal. Durante los ensayos clínicos (n= 1225), 31 pacientes tratados con XALKORI (2,5%) presentaron algún grado de EPI, 11 pacientes (0,9%) presentaron un grado 3 ó 4 y 6 pacientes (0,5%) fueron casos mortales. Estos casos ocurrieron generalmente dentro de los dos meses luego del inicio del tratamiento. Debe controlarse a los pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis. Deben excluirse otras causas posibles de EPI/neumonitis y discontinuar permanentemente el uso de XALKORI en pacientes con diagnóstico de EPI/neumonitis relacionada con el medicamento. (ver Dosificación y Reacciones adversas). Prolongación del intervalo QT: Puede ocurrir una prolongación del intervalo QTc en pacientes tratados con XALKORI. Durante los ensayos clínicos (n= 1225), se observó en 34 (2,7%) pacientes una prolongación del intervalo QTc (todos los grados) y en 17 (1,4%) pacientes se observó un intervalo QTc mayor a 500 ms en al menos 2 ECG diferentes. Evite administrar XALKORI a pacientes con síndrome de QT largo congénito. Considere el control periódico con electrocardiogramas (ECG) y electrólitos en el caso de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o anomalías electrolíticas o en aquellos que reciban medicamentos de los cuales se conoce que prolongan el intervalo QT. Discontinuar permanentemente el uso de XALKORI en pacientes que desarrollen un intervalo QTc mayor a 500 ms o un cambio en el valor basal mayor o igual a 60 ms con Torsade de pointes o taquicardia ventricular polimórfica o signos/síntomas de arritmia seria. Discontinuar el uso de XALKORI en pacientes que desarrollen un intervalo QTc mayor a 500 ms en al menos 2 ECG diferentes hasta la recuperación a un QTc menor o igual a 480 ms luego retomar el uso de XALKORI con una dosis reducida como se describe en la Tabla 3. (ver Dosificación y Farmacología). Bradicardia: Puede producirse bradicardia sintomática en pacientes bajo tratamiento con XALKORI. Durante los ensayos clínicos se observó bradicardia con frecuencias cardiacas menores a 50 latidos por minuto en 11% de 1174 pacientes tratados con XALKORI. En el Estudio 1, ocurrió síncope de grado 3 en 2,9% de los pacientes tratados con XALKORI y en ninguno de los pacientes tratados con quimioterapia. Evite administrar XALKORI en combinación con otros agentes de los cuales se sabe causan bradicardia (por ejemplo, betabloqueantes, bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos, clonidina y digoxina) tanto como sea posible. Monitorice la frecuencia cardiaca y la tensión arterial regularmente. En casos de bradicardia sintomática que no amenaza la vida, suspenda XALKORI hasta la recuperación a una bradicardia asintomática o hasta una frecuencia cardiaca de 60 lpm o superior, vuelva a evaluar el uso de medicaciones concomitantes y ajuste la dosis de XALKORI. Discontinúe permanentemente ante bradicardia que amenaza la vida causada por XALKORI, sin embargo, si se asocia con medicaciones concomitantes de las cuales se sabe causan bradicardia o hipotensión, suspenda XALKORI hasta la recuperación a una bradicardia asintomática o hasta una frecuencia cardíaca de 60 lpm o superior, y, si la medicación concomitante puede ser ajustada o discontinuada, reanude XALKORI a dosis de 250 mg una vez al día con monitoreo frecuente (Ver Dosificación y Reacciones adversas). Toxicidad embriofetal: XALKORI puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas con base en función de su mecanismo de acción. En estudios no clínicos en ratas, el crizotinib resultó embriotóxico y fetotóxico a exposiciones similares a aquellasobservadas en humanos a la dosis clínica recomendada de 250 mg dos veces al día. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que reciben XALKORI. Si este medicamento se administra durante el embarazo o la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, se le debe advertir a la paciente sobre el potencial riesgo para el feto (Ver Uso en poblaciones específicas). Conservación. Conservar a temperatura ambiente de 20° a 25°C; se permiten excursiones de 15° a 30°C. Almacenar en su envase original. Sobredosificación. No hay casos conocidos de sobredosificación con XALKORI. No existe un antídoto para el XALKORI. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse a los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4658-7777 / 4654-6648. Información al paciente. Qué es XALKORI y para qué se utiliza: XALKORI es un medicamento de venta bajo receta, utilizado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que se ha extendido a otras partes del organismo y es causado por un defecto en un gen llamado quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés). Se desconoce si XALKORI es seguro o efectivo en niños. Antes de usar XALKORI: Antes de usar XALKORI debería informarle a su médico si: tiene problemas cardíacos, incluyendo una condición denominada síndrome del QT largo, tiene problemas de hígado o riñón, tiene alguna otra condición médica, está embarazada o planea estarlo. XALKORI puede provocar daños en su hijo no nacido. Las mujeres que son capaces de quedar embarazadas y los hombres que toman XALKORI deben usar un método anticonceptivo durante el tratamiento y hasta 3 meses después de terminar el tratamiento con XALKORI. Consulte a su médico a fin de decidir cuál es el método anticonceptivo adecuado para usted. Si usted o su pareja queda embarazada, informe a su médico inmediatamente. Está amamantando o planea amamantar. Se desconoce si XALKORI pasa a la leche materna. Usted y su médico deberían decidir si tomar XALKORI o amamantar. No debería hacer ambos. Informe a su médico acerca de todos los medicamentos que toma, incluyendo medicamentos de venta bajo receta y de venta libre, vitaminas y suplementos herbarios. Sepa los medicamentos que está recibiendo. Tenga una lista de los mismos para mostrarle a su médico o farmacéutico cuando usted reciba un nuevo medicamento. Cómo usar XALKORI: Tome XALKORI exactamente como se lo indicó su médico. Tome la cápsula de XALKORI entera. Puede tomar XALKORI con o sin alimentos. No modifique ni interrumpa su dosis de XALKORI a menos que se lo indique su médico. Si se pierde una dosis, tómela tan pronto lo recuerde. No la tome si está muy cerca de su próxima dosis (dentro de las 6 horas). En estos últimos casos ingiera sólo la dosis siguiente, respetando el horario habitual. Si vomita después de tomar una dosis de XALKORI, no tome una dosis extra, sólo tome la próxima dosis a su horario habitual. Si tomó demasiado XALKORI, llame a su médico inmediatamente. Su médico controlará su sangre y su corazón mientras reciba XALKORI. Qué debería evitar mientras usa XALKORI: No tome jugo de pomelo ni consuma pomelo durante su tratamiento con XALKORI. El pomelo puede incrementar la cantidad de XALKORI en su sangre a niveles perjudiciales. XALKORI puede causar cambios en la visión, mareos y cansancio. Si presenta estos síntomas, evite manejar, utilizar maquinarias o realizar cualquier tarea que requiera alerta. Modo de conservación: Conservar a temperatura ambiente de 20° a 25°C; se permiten excursiones de 15° a 30°C. Almacenar en su envase original. Efectos indeseables: XALKORI puede causar efectos indeseables serios, incluyendo: Problemas en el hígado: XALKORI puede causar daño amenazante para la vida o fatal al hígado. Su médico debería realizarle análisis de sangre como mínimo todos los meses para controlar su hígado mientras reciba XALKORI. Informe a su médico de inmediato si presentara alguno de los siguientes: La porción blanca (escleróticas) de sus ojos o su piel se tornaran amarillentas. Cansancio. Orina de color oscuro o marrón (similar al color del té). Náuseas o vómitos. Disminución del apetito. Dolor en el área derecha del estómago. Presentara sangrado o moretones con mayor facilidad que lo normal. Picazón. Problemas en los pulmones (Neumonitis): XALKORI puede causar inflamación amenazante para la vida o fatal de los pulmones durante el tratamiento. Los síntomas pueden ser similares a los síntomas del cáncer de pulmón. Informe a su médico inmediatamente si presentara algún síntoma nuevo o empeoramiento de los mismos, incluyendo: Dificultad para respirar o falta de aire. Tos con o sin mucosidad. Fiebre. Problemas cardíacos: Xalkori puede causar latidos muy lentos, muy rápidos o anormales. Su médico debería controlar su corazón durante el tratamiento con XALKORI. Informe inmediatamente a su médico si tiene ritmo cardíaco anormal, presenta mareos o desmayos. Informe a su médico si toma medicamentos para la presión o el corazón. Los efectos indeseables más comunes del tratamiento con XALKORI incluyen: Problemas visuales. Estos problemas normalmente aparecen dentro de la primera semana de comenzado el tratamiento con XALKORI. Informe a su médico inmediatamente si presenta algún cambio en la visión, tales como: Visión doble. Destellos de luz. Visión borrosa. La luz le lastima los ojos. Nuevos flóculos del humor vítreo o incremento de los mismos (moscas volantes). Náuseas. Diarrea. Vómitos. Constipación. Hinchazón (tumefacción) en manos y pies. Cansancio. Informe a su médico si tiene algún efecto indeseable que lo molesta o no resuelve. Estos no son todos los posibles efectos indeseables de XALKORI. Para mayor información, pregúntele a su médico o farmacéutico. Pregunte a su médico por recomendaciones médicas sobre estos efectos indeseables. Este medicamento ha sido prescripto sólo para su problema médico actual. No lo recomiende a otras personas. Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha que está en la página web de la ANMAT: htpp:// www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde 0800-333-1234. Presentación. XALKORI 200 mg: envase con 60 cápsulas. XALKORI 250 mg: envase con 60 cápsulas. Revisión. 28Ago2014. LPD: mayo de 2014.