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PLAVIX

75mg

Antitrombótico/antiplaquetario.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel: 75 mg. Excipientes c.s.

Indicaciones.

PLAVIX® está indicado para la reducción de eventos aterotrombóticos: Pacientes que han sufrido infarto de miocardio: (IM) (desde los pocos días hasta un máximo de 35 días), accidente cerebrovascular isquémico (ACVi) (desde los 7 días hasta un máximo de 6 meses) o arteriopatía periférica establecida (AP). Pacientes que presentan síndrome coronario agudo: Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), inclusive aquellos que deben ser tratados médicamente y los que deben ser sometidos a intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o cirugía de by-pass arterial coronario, se ha demostrado que PLAVIX® en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) disminuye la tasa de eventos finales combinados de muerte cardiovascular, IM o ACV, así como la tasa de eventos finales combinados de muerte cardiovascular, IM, ACV o isquemia refractaria. Infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST, en combinación con AAS en pacientes tratados médicamente de elección para terapia trombolítica. PLAVIX® está indicado para la reducción de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos: Fibrilación auricular: En pacientes con fibrilación auricular (FA) con riesgo aumentado de eventos cardiovasculares que pueden recibir terapia antagonista de la Vitamina K (VKA), la VKA ha demostrado estar asociada con mejores beneficios clínicos que el ácido acetilsalicílico (AAS) solo o que con la combinación de clopidogrel con AAS para la reducción de accidentes cerebrovasculares. En pacientes con fibrilación auricular (FA) que tienen al menos un factor de riesgo para eventos cardiovasculares y que no pueden recibir terapia VKA (por ejemplo, riesgo específico de sangrado, evaluación médica de que el paciente no es capaz de cumplir con el monitoreo del Rango Internacional Normatizado (RIN), o que el uso de VKA no es apropiado), el clopidogrel está indicado en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, inclusive accidente cerebrovascular. Clopidogrel en combinación con AAS ha demostrado reducir la tasa del resultado final combinado para accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (IM), embolismo sistémico no-SNC (no del Sistema Nervioso Central), o muerte vascular, principalmente por la reducción de accidente cerebrovascular.

Dosificación.

Adultos y ancianos: Clopidogrel debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg con o sin alimentos. En pacientes con síndrome coronario agudo: Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST: (angina inestable o IM sin onda Q), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente debe continuarse con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con 75 a 325 mg de ácido acetilsalicílico (AAS) al día). Debido a que dosis superiores de AAS se asociaron a un mayor riesgo de sangrado, se recomienda que la dosis de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un beneficio máximo a los 3 meses. Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel debe administrarse como dosis única de 75 mg una vez al día, comenzando con una dosis de carga en combinación con AAS y con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años, clopidrogel debe iniciarse sin dosis de carga. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible después de que comiencen los primeros síntomas y continuarse durante al menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la combinación de clopidogrel con AAS más allá de cuatro semanas. Fibrilación auricular: Clopidogrel debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg. Debe iniciarse AAS (75-100 mg) y continuarse en combinación con clopidogrel. Niños y adolescentes: No existe experiencia en niños.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática severa. Hemorragia patológica activa (por ej., úlcera péptica o hemorragia intracraneal). Lactancia (Ver Advertencias, Lactancia).

Reacciones adversas.

A) Experiencia proveniente de los ensayos clínicos: La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42.000 pacientes, incluyendo más de 9.000 tratados durante un año o más. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se exponen a continuación. Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en comparación con AAS 325 mg/día en el estudio CAPRIE. En este estudio, la tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independientemente de la edad, sexo y raza. A.1. Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE la incidencia global de hemorragia en pacientes tratados tanto con clopidogrel como AAS fue del 9,3%. La incidencia de casos graves fue del 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para AAS. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal fue del 2,0% y el 0,7% requirió hospitalización. En los pacientes que recibieron AAS, las tasas respectivas fueron 2,7% y 1,1%. La incidencia de otras hemorragias fue superior en el grupo de clopidogrel respecto del de AAS (7,3% versus 6,5%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% versus 0,4%). Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron púrpura, contusiones y epistaxis. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5% en pacientes que recibieron AAS. En el estudio CURE hubo un aumento en sangrados menores y mayores entre el grupo Clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (tasas de eventos 3,7 % vs. 2,7 % respectivamente para mayores y 5,1% vs 2,4% para menores). Los sitios principales de sangrado mayores incluyeron el aparato gastrointestinal y en los sitios de punción arterial. El aumento de sangrado con riesgo de vida en el grupo clopidogrel + ASS comparado al grupo placebo + ASS no fue estadísticamente significativo (2,2% vs 1,8%). No hubo diferencias entre los dos grupos en la tasa de sangrados mortales (0,2% vs 0,2%). Pero la tasa de sangrados mayores sin riesgo de vida, fue significativamente más alto con clopidogrel+AAS 1,6% vs 1,0% con placebo+AAS. La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0,1% en ambos grupos. La tasa de eventos de sangrados mayores con clopidogrel+AAS fue dosis-dependiente respecto de AAS ( 200 mg: 4,9%), igualmente ocurrió con los eventos de sangrados mayores con placebo+AAS ( 200 mg: 4,0%). El riesgo de sangrado (con riesgo de vida, y de sangrados mayores, menores y otros) disminuyó durante el curso de estudio: 0-1 meses: [clopidogrel: 599/6259 (9,6%); placebo: 413/6303 (6,6%)]; 1-3 meses: [clopidogrel: 276/6123 (4,5%); placebo: 144/6168 (2,3%)]; 3-6 meses: [clopidogrel: 228/6037 (3,8%); placebo: 99/6048 (1,6%)]; 6-9 meses: [clopidogrel: 162/5005 (3,2%); placebo: 74/4972 (1,5%)]; 9-12 meses: [clopidogrel: 73/3841 (1,9%); placebo: 40/3844(1,0%)]. No hubo ningún exceso de sangrados mayores dentro de los 7 días posteriores a by-pass coronario en pacientes que suspendieron la terapia más de cinco días antes de la cirugía (4,4% para el grupo clopidogrel+AAS vs 5,3% para el grupo placebo+AAS). Los pacientes que permanecieron bajo tratamiento dentro de los 5 días previos al by-pass presentaron un porcentaje de eventos del 9,6% para el grupo clopidogrel+AAS y 6,3% para el grupo placebo+AAS. En el estudio CLARITY, hubo un incremento general de sangrados en el grupo de clopidogrel + AAS (17,4%) vs. grupo placebo + AAS (12,9%). La incidencia de sangrados mayores fue similar entre los grupos (1,3 % versus 1,1% en los grupos, clopidrogel + AAS y placebo + AAS, respectivamente). Esto fue consistente en los subgrupos de pacientes definidos por sus características basales, y el tipo de fibrinolítico o terapia con heparina. La incidencia de sangrado fatal (0,8% versus 0,6% en los grupos, clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente) y de hemorragia intracraneal (0,5% vs. 0,7% en los grupos, clopidrogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente) fue menor y similar en ambos grupos. En el Estudio COMMIT, el índice general de sangrados mayores no cerebrales o sangrados cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos (0,6% versus 0,5% en los grupos, clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente). En el estudio ACTIVE-A, la tasa de sangrado mayor en el grupo clopidogrel + AAS fue mayor que en el grupo placebo + AAS (6,7% vs 4,3%). El sangrado mayor fue sobre todo de origen extracraneal en ambos grupos (5,3% en el grupo clopidogrel + AAS; 3,5% en el grupo placebo + AAS) principalmente en el tracto gastrointestinal (3,5% vs 1,8%). Hubo un exceso de sangrado intracraneal en el grupo tratado con clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (1,4% vs 0,8%, respectivamente). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de sangrado fatal y accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8% y 0,6%, respectivamente) entre los grupos. A.2. Trastornos hematológicos: En el estudio CAPRIE se observó neutropenia severa ( 9/l) en 4 pacientes (0,04%) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes del grupo AAS (0,02%). Dos de los 9.599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9.586 pacientes que recibieron AAS presentaron recuentos de neutrófilos con valor cero. Hubo un caso de anemia aplásica durante el tratamiento con clopidogrel. Aunque el riesgo de mielotoxicidad con clopidogrel parece ser muy bajo, esta posibilidad debería considerarse cuando un paciente bajo tratamiento con clopidogrel desarrolla fiebre u otros signos/síntomas de infección. La incidencia de trombocitopenia severa ( 9/l) fue del 0,2% para clopidogrel y del 0,1% para AAS. En los estudios CURE y CLARITY, la cantidad de pacientes con trombocitopenia o neutropenia fue similar en ambos grupos. A.3. A continuación se presentan otras reacciones adversas farmacológicas clínicamente relevantes observadas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT con una incidencia ≥ al 0,1%, así como todas las reacciones adversas farmacológicas relevantes, siguiendo la clasificación de la OMS. Su incidencia se define utilizando los siguientes parámetros: frecuentes ( > 1/100, 1/1000, 1/10000, A.3.1. Trastornos del Sistema Nervioso Central y Periférico: Poco frecuentes: cefalea, mareos y parestesia. Raramente: vértigo. A.3.2. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dispepsia, dolor abdominal y diarrea. Poco frecuentes: náuseas, gastritis, flatulencia, constipación, vómitos, úlcera gástrica y úlcera duodenal. A.3.3. Trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de coagulación: Poco frecuentes: aumento del tiempo de sangrado y disminución del recuento de plaquetas. A.3.4. Trastornos de piel y anexos: Poco frecuentes: rash, prurito. A.3.5. Trastornos de sistema retículo-endotelial y de la fórmula leucocitaria: Poco frecuentes: leucopenia, disminución del recuento de neutrófilos y eosinofilia. b) Información obtenida desde la comercialización: Sangrado es la reacción adversa más frecuentemente reportada desde la comercialización, la mayoría de las veces durante el primer mes de tratamiento. Hubo casos fatales de sangrado (especialmente hemorragias intracraneales, gastrointestinales y retroperitoneales). Fueron reportados casos serios de sangrado cutáneo (púrpura), músculo-esquelético (hemartrosis, hematomas), del ojo (conjuntival, ocular, retinal), epistaxis, del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), hubo casos de hematuria y hemorragia en heridas producidas por procedimientos médicos/quirúrgicos; también hubo reportes de hemorragia seria en pacientes que recibían clopidogrel+AAS o clopidogrel+AAS+heparina (ver "Advertencias y precauciones"). Además fueron informadas espontáneamente las reacciones detalladas a continuación por frecuencia dentro de cada clase de sistema de órganos (según la clasificación del Diccionario Médico para Asuntos Regulatorios- MedDRA por sus siglas en inglés). Muy raramente equivale a una frecuencia Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: Muy raramente: púrpura trombocitopénica trombótica (1/200.000 pacientes expuestos, ver Advertencias), trombocitopenia severa (recuento de plaquetas 30 x 109/l), granulocitopenia, agranulocitosis, anemia y anemia/pancitopenia aplásica. Trastornos del sistema inmunitario: Muy raramente: reacciones anafilactoides, enfermedad del suero. Trastornos psiquiátricos: Muy raramente: confusión, alucinaciones. Trastornos del Sistema Nervioso: Muy raramente: alteraciones del gusto. Trastornos vasculares: Muy raramente: vasculitis, hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Muy raramente: broncoespasmo, neumonitis intersticial. Trastornos gastrointestinales: Muy raramente: colitis (inclusive colitis ulcerosa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis. Trastornos hepato-biliares: Muy raramente: hepatitis, falla hepática aguda. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raramente: angioedema, dermatitis bullosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), rash eritematoso o maculopapular, urticaria, eccema y Lichen Planus. Trastornos músculo-esqueléticos, óseos y del tejido conectivo: Muy raramente: artralgia, artritis, mialgia. Trastornos renales y urinarios: Muy raramente: glomerulonefritis. Trastornos generales y en el lugar de administración: Muy raramente: fiebre. Análisis de laboratorio-evaluaciones diagnósticas: Muy raramente: evaluación de función hepática anormal, incremento de la creatinina sanguínea.

Advertencias.

Sangrado y desórdenes hematológicos: Debido al riesgo de sangrado y de reacciones adversas hematológicas, en caso de síntomas clínicos que sugieran sangrado en el curso del tratamiento, considerar la realización de recuento de células sanguíneas y/u otras determinaciones que se estimen apropiadas (véase "Reacciones Adversas"). Debido al incremento del riesgo de sangrado, la administración concomitante de warfarina y clopidogrel, debe realizarse con precaución. Tal como ocurre con otros fármacos antiagregantes, administrar el clopidogrel con precaución en pacientes con riesgo de sangrado aumentado por traumatismo, cirugía u otras patologías. Si un paciente debe ser sometido a cirugía programada y el efecto antiplaquetario no es deseado, clopidogrel deberá ser discontinuado 5 a 7 días antes de la cirugía. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y debe ser utilizado con precaución en pacientes con lesiones con propensión a sangrar (particularmente gastrointestinales y oculares). Los medicamentos que pueden inducir lesiones gastrointestinales (tales como ácido acetil salicílico y antiinflamatorios no esteroides) deben ser usados con precaución en pacientes que toman clopidogrel. Advertir a los pacientes, que puede llevar más tiempo que el habitual detener un sangrado cuando se está en tratamiento con clopidogrel solo o en combinación con AAS, e indicarles que deberán informar a su médico de cualquier sangrado no habitual (por lugar de ocurrencia o duración). Antes de someterse a alguna cirugía y de iniciar un tratamiento con cualquier otro medicamento, los pacientes deberán informar a su médico y a su dentista que están tomando clopidogrel. Tal como ocurre con otros fármacos antiagregantes, administrar el clopidogrel con precaución en pacientes con riesgo de sangrado aumentado por traumatismo, cirugía u otras patologías, y en pacientes que están siendo tratados con AAS, antiinflamatorios no esteroides (AINEs) incluyendo inhibidores de la COX-2, heparina, inhibidores de la GP IIb/IIIa o trombolíticos. Los pacientes deberán ser estrictamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de sangrado (inclusive sangrado oculto), en especial durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos cardíacos invasivos o cirugía. Si el paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se necesita un efecto antiplaquetario, suspender la administración de clopidogrel 5 a 7 días antes de la intervención. En pacientes con ACVi transitorio o stroke, y que tengan riesgo alto de eventos isquémicos recurrentes, la combinación de aspirina y clopidogrel mostró aumentar los sangrados mayores. Por lo tanto, tal asociación debe considerarse con precaución fuera de las situaciones clínicas donde la combinación probó ser beneficiosa. Tras la administración de clopidogrel, muy raramente se han comunicado casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), en ocasiones luego de un tratamiento corto. Ésta se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada ya sea con alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La PTT es una condición potencialmente mortal cuyo tratamiento debe ser inmediato e incluir plasmaféresis. Debido a la falta de información al respecto, el clopidogrel no puede recomendarse en caso de stroke isquémico agudo. Hay experiencia terapéutica limitada con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal, por lo que se lo debe utilizar con precaución en tales casos. La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas. En consecuencia, el clopidogrel debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes. Farmacogenética: Basado en datos de la literatura, los pacientes con función CYP2C19 genéticamente reducida, tienen menor exposición sistémica al metabolito activo de clopidogrel y disminuida la respuesta a los antiagregantes plaquetarios; generalmente presentan mayores tasas de eventos cardiovasculares después de un infarto de miocardio en comparación a los pacientes con la función CYP2C19 normal. La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto clopidogrel debe ser usado con precaución en esta población. La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con enfermedad hepática severa, quienes pueden tener diátesis hemorrágica, clopidogrel debe ser usado con precaución en esta población. Debido al incremento del riesgo de sangrado, la administración concomitante de warfarina con clopidogrel debe ser realizada con precaución. Drogas que pueden inducir a lesiones gastrointestinales (tales como ácido acetil salicílico y antiinflamatorios no esteroides), deben ser usadas con precaución en pacientes que toman clopidogrel. Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: la influencia de clopidogrel sobre estas actividades es nula o insignificante. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa o malabsorción de glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

Interacciones.

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, rt-PA (activador tisular recombinante del plasminógeno) y heparina fue evaluada en pacientes con infarto de miocardio reciente. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada luego de la coadministración de rt-PA, heparina y AAS. Inhibidores de la GP IIb/IIIa: debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica entre el clopidogrel y los inhibidores de la GP IIb/IIIa, su administración concomitante deberá realizarse con precaución. Anticoagulantes inyectables (heparina): en un estudio clínico llevado a cabo en voluntarios sanos, el clopidogrel no indujo necesidad de modificar la dosis de heparina ni alteró los efectos de esta última sobre la coagulación. La coadministración de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica, la coadministración de heparina y clopidogrel deberá realizarse con precaución. Anticoagulantes orales (warfarina): debido al riesgo aumentado de sangrado, la coadministración de clopidogrel y warfarina deberá realizarse con extrema precaución. Ácido acetilsalicílico: el AAS no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero el clopidogrel potenció el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante 24 horas no aumentó significativamente el alargamiento del tiempo de sangrado inducido por la ingesta de clopidogrel. Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica, la coadministración de clopidogrel y AAS deberá realizarse con precaución (ver Advertencias y precauciones). Sin embargo, clopidogrel y AAS (75-325 mg una vez al día) han sido coadministrados durante un período superior a 1 año. Antiinflamatorios no esteroides: en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, no está claro hasta el presente si existe incremento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINEs. Por consiguiente, la coadministración de clopidogrel y AINEs incluyendo inhibidores la COX-2, deberá realizarse con precaución (ver Advertencias y precauciones). Otros tratamientos concomitantes: Dado que el clopidogrel se metaboliza a su metabolito activo en parte por acción de la CYP2C19, sería de esperar que el uso de fármacos que inhiben la actividad de esta enzima diera lugar a una reducción de los niveles farmacológicos del metabolito activo de clopidogrel y una reducción de su eficacia clínica. Se debe desaconsejar el uso concomitante con fármacos que inhiben la CYP2C19 (ej., omeprazol). Se han llevado a cabo varios estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipino o con ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o estrógenos. La farmacocinética de digoxina o teofilina no fue modificada por la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel. Los datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el metabolito carboxílico de clopidogrel podía inhibir la actividad del citocromo P450 2C9, sin embargo, in vivo, clopidogrel no modifica la farmacocinética de S-warfarina (típico substrato CYP2C9). En consecuencia es poco probable que clopidogrel pueda interferir con el metabolismo de sustancias como fenitoína, tolbutamida y AINEs, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos obtenidos a partir del estudio CAPRIE indican que la fenitoína y la tolbutamida pueden administrarse conjuntamente con clopidogrel en forma segura. Además de la información antes mencionada sobre interacciones específicas, los pacientes enrolados en grandes estudios clínicos como el CAPRIE y el CURE recibieron una variedad de medicación concomitante incluyendo diuréticos, b-bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos, terapia hormonal sustitutiva y antagonistas del GPIIb / IIIa, sin evidencias de interacciones clínicas adversas significativas. Embarazo: Se recomienda no administrar clopidogrel durante el embarazo -a menos que la opinión del médico tratante determine una clara necesidad- dado que no se dispone de estudios clínicos bien controlados en mujeres embarazadas y que los estudios en animales no siempre pueden extrapolarse a los seres humanos. Lactancia: Debido a que muchas drogas se excretan en leche humana y al riesgo potencial de efectos adversos serios para los lactantes, deberá establecerse en cada caso la necesidad de suspender la lactancia o la droga. Los estudios efectuados en ratas indican que el clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche. Se desconoce si este fármaco es excretado en leche humana. Teratogénesis y trastornos de la fertilidad: El clopidogrel no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas machos y hembras; y no fue teratogénico tanto en ratas como en conejos. Carcinogénesis: Los estudios realizados no mostraron evidencias de carcinogenicidad atribuible al clopidogrel. Empleo en pacientes con deterioro renal: Utilizar con precaución (ver Advertencias). Empleo en pacientes con deterioro hepático. Ver Contraindicaciones (por deterioro severo) y Advertencias (por deterioro moderado). Empleo en pacientes de edad avanzada: No requiere ajuste de dosis (ver Posología/Dosificación - Modo de administración).

Sobredosificación.

La sobredosificación por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangrado y subsecuentes complicaciones hemorrágicas. En caso de observar sangrados, debe considerarse la administración de un tratamiento adecuado. No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangrado, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

Información al paciente.

Advertir a los pacientes de la posibilidad de sangrados más prolongados (puede llevar más tiempo que el habitual detener una pérdida de sangre) cuando se está en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), e indicarles que informen a su médico cualquier sangrado no habitual (por lugar de ocurrencia o duración). Antes de someterse a alguna cirugía y/o iniciar un tratamiento con cualquier otro medicamento, los pacientes deberán informar a su médico y a su odontólogo que están tomando clopidogrel.

Presentación.

Envases con 14 y 28 comprimidos recubiertos.

Nota.

Información completa para sus prescripción disponible a su solicitud.

300mg

Antitrombótico/antiplaquetario.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel: 300 mg. Excipientes c.s.

Indicaciones.

Clopidogrel está indicado en la prevención de eventos aterotrombóticos en: Infarto de miocardio reciente, accidente cerebro vascular reciente, o enfermedad arterial periférica establecida: Para pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente (IM), accidente cerebro vascular reciente o enfermedad arterial periférica establecida, clopidogrel ha demostrado que reduce la tasa de eventos finales combinados de nuevo accidente cerebro vascular isquémico (fatal o no), nuevo IM (fatal o no) y otro tipo de muerte vascular. Síndrome coronario agudo: Para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio (IM) sin onda Q, inclusive aquellos que deben ser tratados médicamente y los que deben ser sometidos a intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o cirugía de by-pass arterial coronario, se ha demostrado que Clopidogrel disminuye la tasa de eventos finales combinados de muerte cardiovascular, IM o ACV, así como la tasa de eventos finales combinados de muerte cardiovascular, IM, ACV o isquemia refractaria; en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS). Para pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST se ha demostrado que clopidogrel disminuye la tasa de muerte por cualquier causa y la tasa de eventos finales combinados de muerte, re-infarto o accidente cerebro vascular; en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS). PLAVIX® está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en: Fibrilación auricular: En pacientes con fibrilación auricular (FA) con riesgo aumentado de sufrir eventos vasculares, quienes pueden recibir terapia con antagonistas de la Vitamina K (AVK), los AVK han demostrado estar asociados con mejores beneficios clínicos que el ácido acetilsalicílico (AAS) solo o que con la combinación de clopidogrel y AAS para la reducción de accidentes cerebrovasculares. En pacientes con fibrilación auricular (FA) quienes tienen al menos un factor de riesgo de sufrir eventos vasculares y quienes no pueden recibir terapia AVK (por ejemplo, riesgo específico de sangrado, imposibilidad de cumplir con el monitoreo del Rango Internacional Normatizado (RIN) según criterio médico, o en los que el uso de AVK no es apropiado), el clopidogrel está indicado en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, inclusive accidente cerebrovascular. Clopidogrel en combinación con AAS ha demostrado reducir la tasa del criterio de evaluación compuesto por accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (IM), eventos embólicos sistémicos fuera del SNC (Sistema Nervioso Central), o muerte vascular, principalmente a expensas de la disminución de los eventos cerebrovasculares.

Dosificación.

Síndrome Coronario Agudo: Para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente debe continuarse con una dosis de 75 mg una vez al día en combinación con 75 mg a 325 mg de ácido acetilsalicílico (AAS) al día. En el estudio CURE, la mayoría de los pacientes con síndrome coronario agudo, recibieron también heparina. Para pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST, la dosis recomendada de clopidogrel es de 75 mg una vez al día, administrada en combinación con AAS con o sin trombolíticos. Clopidogrel puede ser iniciado con o sin dosis de carga (en el estudio Clarity se usaron 300 mg). Como dosis de mantenimiento, clopidogrel debe ser administrado como toma diaria única de 75 mg con o sin alimentos. Para esta dosis, se encuentran disponibles comprimidos de 75 mg. Infarto del miocardio reciente, accidente cerebro vascular reciente, o enfermedad arterial periférica establecida. Clopidogrel debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg. Fibrilación auricular: Clopidogrel debe administrarse como una dosis diaria de 75 mg. AAS (75-100 mg diarios) debe iniciarse y continuarse en combinación con clopidogrel. Farmacogenética: La condición de metabolizador lento de la vía CYP2C19 se asocia con una disminución de la respuesta antiplaquetaria al clopidogrel. Un régimen de dosis mayor (dosis de carga de 600 mg seguida de 150 mg una vez al día) en metabolizadores lentos, incrementa la respuesta antiplaquetaria (léase Farmacogenética). Considerar el uso de dosis mayores de clopidogrel en pacientes que sean metabolizadores lentos de la vía CYP2C19. Con los resultados de los ensayos clínicos, no se ha establecido un régimen de dosis adecuado para esta población de pacientes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de sus excipientes. Hemorragia patológica activa, como Úlcera péptica o Hemorragia intracraneal. Insuficiencia hepática grave. Lactancia (ver lactancia).

Reacciones adversas.

A) Experiencia proveniente de los ensayos clínicos: La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42.000 pacientes, incluyendo más de 9.000 tratados durante un año o más. Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en comparación con AAS 325 mg/día en el estudio CAPRIE. En este estudio, la tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independientemente de la edad, sexo y raza. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se exponen a continuación. Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE la incidencia global de hemorragia en pacientes tratados tanto con clopidogrel como AAS fue del 9,3%. La incidencia de casos graves fue del 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para AAS. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del 2,0% y requirió hospitalización el 0.7%. En los pacientes que recibieron AAS, las tasas correspondientes fueron 2,7% y 1.1% respectivamente. La incidencia total de otras hemorragias fue superior en el grupo de clopidogrel (7,3%) comparado con AAS (6,5%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% versus 0,4%). Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron: púrpura, contusiones y epistaxis. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5% en pacientes que recibieron AAS. En el estudio CURE hubo un aumento en sangrados mayores y menores entre el grupo Clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (respectivamente con tasas de eventos de 3,7% vs. 2,7% para mayores y de 5,1% vs 2,4% para menores). Los sitios principales de sangrado mayores incluyeron el aparato gastrointestinal y en los sitios de punción arterial. El aumento de sangrado con riesgo de vida en el grupo clopidogrel + AAS comparado al grupo placebo + AAS no fue estadísticamente significativo (2,2% vs 1,8%). No hubo diferencias entre los dos grupos en la tasa de sangrados mortales (0,2% en ambos grupos). La tasa de sangrados mayores sin riesgo de vida, fue significativamente más alto con clopidogrel+AAS comparado con placebo+AAS (1,6% vs 1,0%) y la incidencia de sangrado intracraneal fue del 0,1% en ambos grupos. El porcentaje de eventos de sangrados mayores con clopidogrel+AAS fue dosis-dependiente respecto a AAS ( 200 mg: 4,9%), igual que ocurrió con los eventos de sangrados mayores con placebo+AAS ( 200 mg: 4,0%). En pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de ser sometidos a cirugía de bypass aorto-coronario, no hubo excesos en sangrados mayores en los 7 días siguientes a la intervención (4,4% para el grupo clopidogrel+AAS vs 5,3% para el grupo placebo+AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al by-pass aorto-coronario, el porcentaje de eventos fue del 9,6% para el grupo clopidogrel+AAS y 6,3% para el grupo placebo+AAS. En el estudio CLARITY: La incidencia de sangrados mayores fue similar entre ambos grupos (1,3% vs 1,1% para el grupo clopidogrel+AAS y placebo+AAS, respectivamente). Esto fue consistente en los subgrupos de pacientes definidos por sus características basales y el tipo de fibrinolítico o terapia con heparina. La incidencia de sangrado fatal (0,8% vs 0,6% en el grupo clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente) y de hemorragia intracraneal (0,5% vs 0,7% respectivamente) fue menor y similar en ambos grupos. En el estudio COMMIT el índice general de sangrados mayores no cerebrales o sangrados cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos. Trastornos hematológicos: En el estudio CAPRIE se observó neutropenia severa ( Información obtenida desde la comercialización: Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: Muy raro: casos severos de sangrado principalmente en la piel, músculo esquelético, ojos (conjuntiva, ocular, retina) y sangrado del tracto respiratorio; epistaxis; hematuria y hemorragia de la herida quirúrgica; casos de sangrado con consecuencias fatales (especialmente intracraneal, gastrointestinal y hemorragia retroperitoneal). Muy raramente: agranulocitosis, anemia aplásica/pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP). Trastornos del sistema inmune: Muy raramente: reacciones anafilactoides, enfermedad del suero. Trastornos psiquiátricos: Muy raro: confusión, alucinaciones. Trastornos del Sistema Nervioso: Muy raro: alteraciones del gusto. Trastornos vasculares: Muy raro: vasculitis, hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Muy raro: broncoespasmo, neumonitis intersticial. Trastornos gastrointestinales: Muy raro: colitis (inclusive colitis ulcerosa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis. Trastornos hepato-biliares: Muy raro: hepatitis, falla hepática aguda. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raro: rash maculopapular o eritematoso, urticaria, prurito, angioedema, dermatitis bullosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), eccema y liquen plano. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo y óseo: Muy raro: artralgia, artritis, mialgia. Trastornos renales y urinarios: Muy raro: glomerulopatía. Trastornos generales y en el lugar de administración: Muy raro: fiebre. Investigaciones: Muy raro: pruebas anormales de la función hepática anormal, incremento de la creatinina sérica.

Advertencias.

Sangrado y desórdenes hematológicos: Debido al riesgo de sangrado y de reacciones hematológicas adversas, en caso de síntomas clínicos que sugieran sangrado en el curso del tratamiento, deberá considerarse rápidamente la realización del hemograma y/o otras pruebas, que se consideren apropiadas (Léase "Reacciones Adversas"). Debido al incremento del riesgo de sangrado, la administración concomitante de warfarina y clopidogrel, debe realizarse con precaución. Al igual que ocurre con otros agentes antiplaquetarios, clopidogrel deberá administrarse con precaución en pacientes con riesgo de sangrado por traumatismo, cirugía y otras patologías. Si el paciente debe someterse a una cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, clopidogrel debe ser descontinuado 5 a 7 días antes de la intervención. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangría y debe ser utilizado con precaución en pacientes con lesiones con tendencia al sangrado (particularmente gastrointestinal e intraocular). Los medicamentos que pueden inducir lesiones gastrointestinales (tales como ácido acetil salicílico y antiinflamatorios no esteroides) deben ser usados con precaución en pacientes que toman clopidogrel. Se debe advertir a los pacientes, que cuando se está en tratamiento con clopidogrel solo o en combinación con AAS, un sangrado puede llevar más tiempo del habitual en detenerse e indicarles que deberán reportar a su médico de cualquier sangrado no habitual (sitio o duración). Antes de programar cualquier cirugía y de iniciar un tratamiento con cualquier otro medicamento, los pacientes deberán informar a su médico y a su odontólogo que están tomando clopidogrel. Accidente cerebrovascular isquémico (ACVI) reciente: En pacientes con accidente isquémico transitorio reciente o accidente cerebrovascular (ACV), quienes están en alto riesgo de sufrir eventos isquémicos recurrentes, la combinación de AAS y clopidogrel ha demostrado un incremento de sangrado mayor. Por lo tanto esta combinación se debe realizar con precaución, fuera de situaciones clínicas donde la combinación ha demostrado ser beneficiosa. Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) ha sido reportada muy raramente tras la administración de clopidogrel, en ocasiones después de un tratamiento corto. Esta es caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. PTT es una condición potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato incluyendo plasmaféresis (intercambio de plasma). Citocromo P450 2C19 (CYP2C19): Farmacogenética: En pacientes metabolizadores lentos por la vía CYP2C19, clopidogrel a las dosis recomendadas, forma menos metabolito activo de clopidogrel y tiene un efecto menor sobre la función plaquetaria. Los metabolizadores lentos, con síndrome coronario agudo o que van a intervención coronaria percutánea (ICP), tratados con clopidogrel en las dosis recomendadas, pueden presentar mayor tasa de eventos cardiovasculares que los pacientes con función normal de CYP2C19. Hay disponibles pruebas para identificar genotipo CYP2C19 de los pacientes. Estas pruebas se pueden utilizar como una ayuda en la determinación de la estrategia terapéutica. Considerar el uso de dosis mayores de clopidogrel en pacientes con conocimiento que son metabolizadotes lentos por la vía CYP2C19 disminuido. (Ver Farmacogenética; Dosificación). Insuficiencia renal: La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto clopidogrel debe ser usado con precaución en esta población. Afección hepática: La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con enfermedad hepática severa, quienes pueden tener diátesis hemorrágica, clopidogrel debe ser usado con precaución en esta población. Excipientes: Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Embarazo: Se han llevado a cabo estudios de reproducción en ratas en dosis de hasta 500 mg/kg al día y en conejos en dosis hasta de 300 mg/kg al día y no han revelado evidencias de deterioro de la fertilidad o daños fetales debidos al clopidogrel. No existen, sin embargo, estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de una respuesta humana, este fármaco no deberá ser empleado durante el embarazo, a menos que, en opinión del médico, exista una necesidad claramente definida. Lactancia: Los estudios en ratas han demostrado que el clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan por la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los bebes durante la lactancia, se debe adoptar una decisión sobre la descontinuación de la lactancia o la discontinuación del medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre durante la lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: la influencia de clopidogrel sobre estas actividades es nula o insignificante. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa o malabsorción de glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

Interacciones.

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de Clopidogrel, trombolíticos y heparina fue evaluada en pacientes con infarto agudo del miocardio. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente agentes trombolíticos y heparina con ácido aceltilsalicílico. Inhibidores de la Glucoproteína IIb/IIIa: debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica entre el clopidogrel y los inhibidores de la GP IIb/IIIa, su administración concomitante deberá realizarse con precaución. Anticoagulantes inyectables: en un estudio clínico realizado con sujetos sanos, clopidogrel no generó la necesidad de modificar la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el clopidogrel. Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica, la coadministración de heparina y clopidogrel deberá realizarse con precaución. Anticoagulantes orales: debido al riesgo incrementado de sangrado, la administración concomitante de warfarina con clopidogrel, deberá realizarse con precaución. Ácido acetilsalicílico: el ácido acetilsalicílico no modificó la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP mediada por el clopidogrel, pero clopidogrel potenció el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por el colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico dos veces al día durante un día no aumentó significativamente la prolongación del tiempo de sangría inducida por el clopidogrel. Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica, la coadministración de clopidogrel y AAS deberá realizarse con precaución, aunque el clopidogrel y el ASA (75-325 mg una vez al día) se han administrado juntos hasta por un año. Antiinflamatorios no esteroides (AINE): en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la ausencia de estudios de interacción con otros AINE, en el presente no está claro si existe un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. La coadministración de clopidogrel y AINE, deberá realizarse con precaución. Otros tratamientos concomitantes: dado que el clopidogrel se metaboliza a su metabolito activo en parte por acción de la CYP2C19, sería de esperar que el uso de fármacos que inhiben la actividad de esta enzima diera lugar a una reducción de los niveles farmacológicos del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Se debe desaconsejar el uso concomitante con fármacos que inhiben de manera potente o moderada la vía CYP2C19 (ej., omeprazol). (Léase Advertencias, "Farmacogenética"). Si un inhibidor de la bomba de protones se va a utilizar concomitantemente con clopidogrel, considerar el uso del que menos actividad inhibitoria tenga sobre la vía CYP2C19, tal como el pantoprazol. Inhibidores de la bomba de protones (IBP): en un estudio clínico cruzado, clopidogrel (dosis de carga de 300 mg y seguida de 75 mg/día) solo y con omeprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) fueron administrados durante 5 días. La exposición al metabolito activo del clopidogrel se redujo en un 45% (Día 1) y 40% (Día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente. El promedio de la inhibición de la agregación plaquetaria con 5mM ADP fue disminuida en un 39% (24 horas) y en un 21% (Día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente. En un segundo estudio de interacción con omeprazol 80 mg administrado 12 horas después del esquema estándar de clopidogrel, los resultados fueron similares, lo que indica que la administración de clopidogrel y omeprazol en diferentes momentos no previene su interacción que parece ser producida por el efecto inhibitorio del omeprazol sobre la CYP2C19. En un tercer estudio de interacción con omeprazol 80 mg administrado con un esquema de dosis mayores de clopidogrel (dosis de carga de 600 mg seguida de 150 mg/día), se observó un grado de interacción similar a los señalados en los otros estudios. Sin embargo, la formación de su metabolito activo y la agregación plaquetaria estaban en los mismos niveles que el clopidogrel administrado solo a las dosis estándar. En un estudio clínico cruzado, en sujetos sanos se les administró clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día) solo y con pantoprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) durante 5 días. La exposición al metabolito activo del clopidogrel se redujo en un 20% (Día 1) y 14% (Día 5) cuando clopidogrel y pantoprazol se administraron concomitantemente. El promedio de la inhibición de la agregación plaquetaria se disminuyó en un 15% (24 horas) y 11% (Día 5) cuando clopidogrel y pantoprazol se administraron concomitantemente. Estos resultados indican que el clopidogrel puede ser administrado con pantoprazol. El estudio CURRENT comparó dos esquemas de dosis de clopidogrel (Dosis de carga de 600 mg, seguida de 150 mg/día durante 6 días seguidos de 75 mg/día hasta 30 días vs. dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día hasta 30 días). Un subanálisis (n=18432) correlacionó el uso de inhibidores de la bomba de protones (principalmente omeprazol y lanzoprazol) al momento de la aleatorización y del alta hospitalaria, y no ha demostrado interacción entre clopidogrel y el uso de inhibidores de la bomba de protones para el criterio de evaluación primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebro vascular) o cualquier de los criterios de evaluación secundario (incluyendo trombosis del stent). Se han llevado a cabo varios estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipina o con ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o estrógenos. La farmacocinética de digoxina o teofilina no fue modificada por la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel. Aunque la administración de clopidogrel 75 mg/día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina (sustrato de CYP2C19) o el RIN en pacientes que reciben terapia a largo plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido a los efectos independientes sobre la hemostasis. Sin embargo, en altas concentraciones in vitro, clopidogrel inhibe CYP2C19. Es poco probable que clopidogrel pueda interferir con el metabolismo de sustancias como fenitoína, tolbutamida y AINE, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos obtenidos a partir del estudio CAPRIE indican que la fenitoína y la tolbutamida pueden administrarse conjuntamente con clopidogrel en forma segura. Además de los anteriores estudios de interacciones específicas, los pacientes incluidos en grandes estudios clínicos como el CAPRIE y el CURE recibieron una variedad de medicación concomitante incluyendo diuréticos, b-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos, terapia de reemplazo hormonal e inhibidores del GPIIb / IIIa, sin evidencias de interacciones clínicas adversas significativas.

Sobredosificación.

La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y en consecuencia posible complicaciones hemorrágicas. En caso de observar sangrados, debe considerarse la administración de un tratamiento adecuado. No se ha encontrado ningún antídoto para la actividad farmacológica del clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos del clopidogrel.