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Antidepresivo tetracíclico. Código ATC: N06A X11.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Mirtazapina 30,00 mg. Exc.: Almidón pregelatinizado; Povidona K30; Croscarmelosa sodica; Dióxido de silicio coloidal; Estearato de magnesio; Cellactosa; Opadry blanco; Oxido de hierro rojo; c.s.

Farmacología.

Igualmente como ocurre con otros antidepresivos se desconoce el mecanismo de acción de mirtazapina. En base a estudios preclínicos se sugiere que la mirtazapina incrementa la actividad noradrenérgica y serotoninérgica a nivel central y se ha demostrado que la misma actúa como un antagonista en los autoreceptores y heteroreceptores inhibitorios adrenérgicos presinápticos (alfa-2) centrales. Esta acción resultaría en un aumento de la actividad noradrenérgica y serotoninérgica central. La mirtazapina es un potente antagonista de los receptores 5-HT2 y 5-HT3 y no tiene una afinidad significativa con los receptores 5-HT1A y 5-HT1B. La mirtazapina es un potente antagonista de los receptores de histamina (H1), una propiedad que puede explicar sus prominentes efectos sedantes y además es un moderado antagonista adrenérgico (alfa 1) periférico, actividad que podría explicar la ocasional hipotensión ortostática que puede producirse con su uso. Por otra parte mirtazapina es un antagonista moderado de los receptores muscarínicos, una propiedad que podría explicar la incidencia relativamente baja de efectos colaterales anticolinérgicos asociados con su uso.

Farmacocinética.

Después de la administración oral, mirtazapina es rápida y completamente absorbida (biodisponibilidad aproximada 50 %), tiene una vida media de alrededor de 20-40 horas y se alcanzan las concentraciones plasmáticas pico en el plazo aproximado de 2 horas después de una dosis oral. No se ha demostrado ninguna acción de la presencia de alimentos sobre la absorción de la droga. Mirtazapina es ampliamente metabolizada después de la administración oral. Las principales vías de biotransformación son la desmetilación e hidroxilación, seguida de conjugación con glucurónido. El citocromo 2D6 y 1A2 están comprometidos en la formación del metabolito 8-hidroxi de la mirtazapina mientras que el citocromo 3A es considerado como responsable de la formación del metabolito N-desmetil y N-óxido. Es eliminada predominantemente por vía urinaria (75 %) y 15 % en materia fecal. Varios metabolitos no conjugados poseen actividad farmacológica pero están presentes en plasma en niveles muy bajos. Los niveles plasmáticos guardan una relación lineal con la dosis, en un rango de dosis de 15 a 80 mg. La vida media de eliminación media de mirtazapina después de la administración oral oscila en aproximadamente 20-40 horas entre los subgrupos etarios y por sexo, exhibiendo las mujeres de todas las edades una vida media de eliminación significativamente más larga que los hombres (vida media promedio de 37 horas para mujeres vs. 26 horas para hombres). Los niveles plasmáticos de estado constante de mirtazapina son alcanzados en el plazo de cinco días, con una acumulación de alrededor del 50 % (proporción de acumulación = 1,5). Mirtazapina es combinada aproximadamente en un 85 % con proteínas plasmáticas en un rango de concentración de 0,01 a 10 mcg/ml. Insuficiencia hepática: Después de una única dosis oral de 15 mg de mirtazapina, la excreción oral de la droga fue reducida en aproximadamente el 30 % en pacientes con insuficiencia hepática, comparados con sujetos con función hepática normal. Insuficiencia renal: Después de una única dosis oral de 15 mg de mirtazapina, los pacientes con velocidad de filtración glomerular moderada (11-39 ml/min/1,73m2) y severa ( 2), presentaron reducciones de la excreción oral media de mirtazapina de alrededor del 30% y del 50 %, respectivamente, comparados con sujetos normales. Se indica cautela en la administración de mirtazapina a los pacientes con función renal comprometida. Pacientes ancianos: Después de la administración de mirtazapina 20 mg/día durante 7 días a sujetos de diferentes edades (rango 25/74), la excreción oral de mirtazapina estaba reducida en los ancianos comparada con sujetos más jóvenes. Las diferencias fueron muy notables en hombres con una excreción más baja en un 40% en hombres mayores comparados con hombres más jóvenes, mientras que la excreción en mujeres mayores fue solamente un 10% más baja comparada con mujeres más jóvenes. Se indica cautela en la administración de mirtazapina a pacientes mayores.

Indicaciones.

Depresión. Episodios de depresión mayor.

Dosificación.

Dosis y administración:Tratamiento inicial: La dosis inicial recomendada para mirtazapina comprimidos recubiertos es de 15 mg/día, administrada en una única dosis, preferentemente a la noche antes de dormirse. En los ensayos clínicos controlados que establecen la eficacia antidepresiva de mirtazapina, el rango de dosis efectiva fue por lo general de 15-45 mg/día. Si bien la relación entre dosis y respuesta antidepresiva para mirtazapina no ha sido adecuadamente determinada, los pacientes que no responden a la dosis inicial de 15 mg pueden beneficiarse con incrementos de dosis de hasta un máximo de 45 mg/día. Mirtazapina presenta una vida media de eliminación de aproximadamente 20-40 horas; por lo tanto los cambios de dosis no deben hacerse con intervalos de no menos de una a dos semanas a fin de dejar transcurrir suficiente tiempo para la evaluación de la respuesta terapéutica a una dosis dada. Ancianos y pacientes con insuficiencia renal o hepática: El clearance de mirtazapina es reducido en pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia moderada a severa de riñón o hígado. En consecuencia, el médico debe saber que los niveles de mirtazapina en plasma pueden estar aumentados en estos grupos de pacientes, comparado con los niveles observados en adultos más jóvenes sin insuficiencia renal o hepática (ver Precauciones y Farmacología). Mantenimiento / tratamiento extendido: No se dispone de evidencia en base a ensayos controlados que indiquen durante cuanto tiempo un paciente deprimido debe ser tratado con mirtazapina comprimidos recubiertos. Sin embargo, por lo general, se acuerda que el tratamiento farmacológico de los episodios de depresión aguda deberán continuar hasta los 6 meses o más. Se desconoce si la dosis de antidepresivo necesario para inducir remisión es idéntica a la dosis requerida para mantener la eutimia. Cambio de los pacientes a, o desde un inhibidor de monoamino oxidasa. Por lo menos 14 días deben transcurrir entre la discontinuación de un IMAO y la iniciación de la terapia con mirtazapina comprimidos recubiertos. Además, por lo menos 14 días deben pasar después de discontinuada la mirtazapina y el inicio de un IMAO.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la mirtazapina o a cualquiera de los componentes del producto. Niños menores de 12 años.

Reacciones adversas.

Asociadas con la discontinuación del tratamiento: Los hechos más comunes (≥ 1 %) asociados con la discontinuación y considerados como relacionados con la droga (es decir, todos los eventos asociados con una discontinuación en una proporción de por lo menos el doble de la de placebo) incluían: Somnolencia 10,45 %; Náuseas 1,5%. Los hechos adversos más comúnmente observados con el uso de mirtazapina comprimidos con una incidencia del 5 % o mayor y no observada con una incidencia equivalente entre pacientes tratados con placebo (incidencia de por lo menos el doble que para placebo) fueron: Somnolencia: 54 %; Aumento del apetito: 17%; Aumento ponderal: 12%; Vértigo: 7%. Hechos adversos que ocurren con una incidencia del 1 % o más entre pacientes tratados con mirtazapina. El cuadro que sigue enumera hechos adversos que ocurrieron con una incidencia del 1 % o más y fueron más frecuentes con mirtazapina.

Precauciones.

Somnolencia: Se ha demostrado somnolencia en un 54 % de los pacientes tratados con mirtazapina comparados con 18 % en los tratados con placebo, no está claro si se desarrolla tolerancia o no a los efectos de somnolencia de la mirtazapina. Se les debe advertir a los pacientes precaución cuando realicen actividades que requieran mucha atención hasta que puedan determinar el efecto de la droga sobre su propio desempeño psicomotor. Vértigo: En estudios controlados, se informó sobre vértigo en el 7 % de los pacientes tratados con mirtazapina, comparado con el 3 % para placebo y el 14 % para amitriptilina. Aumento del apetito/aumento ponderal: En estudios controlados en USA, se informó sobre un aumento del apetito en el 17 % de los pacientes tratados con mirtazapina, comparado con el 2 % para placebo y el 6 % para amitriptilina. En estos mismos ensayos, se informó sobre aumento ponderal ≥ 7 % del peso corporal en el 7,5 % de los pacientes tratados con mirtazapina, comparado con el 0 % para placebo y el 5,9 % para amitriptilina. Colesterol/Triglicéridos: En estudios controlados, se observaron aumentos de colesterol sin ayuno ≥ 20 % por encima de los límites superiores normales en el 15 % de los pacientes tratados con mirtazapina, comparado con el 7 % a placebo y 8 % con amitriptilina. Aumento de transaminasas: Aumentos (GPT) clínicamente significativos ( > /= 3 veces el límite superior del rango normal) fueron observados en el 2,0 % de los pacientes expuestos a mirtazapina en un conjunto de ensayos controlados a corto plazo en los EE.UU. La mayoría de estos pacientes con aumentos GPT no desarrollaron signos o síntomas asociados con función hepática comprometida. Si bien algunos pacientes discontinuaron el tratamiento debido a los aumentos GPT, en otros casos, los niveles enzimáticos volvieron a la normalidad a pesar de la continuación del tratamiento con mirtazapina. Mirtazapina debe ser usada con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Activación de manía/hipomanía: En un 0,2 % de pacientes tratados con mirtazapina se observó manía/ hipomanía, si bien el porcentaje no es demostrativo debe usarse mirtazapina con precaución en pacientes con antecedentes de manía. Convulsiones: Se ha demostrado en un solo caso la presentación de convulsiones, no obstante debido a que no hay estudios controlados en pacientes medicados con mirtazapina debe indicarse con cautela en pacientes con antecedentes convulsivos. Suicidio: La ideación suicida es inherente a la depresión y puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. Como con cualquier paciente que es medicado con antidepresivos, los pacientes de alto riesgo deben ser estrechamente supervisados durante la terapia inicial con la droga. Uso en pacientes con enfermedad concomitante: Debido a que no hay experiencias clínicas suficientes en pacientes con enfermedades sistémicas tratadas con mirtazapina, se recomienda precaución con la medicación en estos casos. El fármaco debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular conocida que podría ser exacerbada por hipotensión (historia de infarto del miocardio, angina o isquemia) y condiciones que podrían predisponer a los pacientes a hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicación antihipertensiva). La excreción de mirtazapina está reducida en pacientes con insuficiencia renal moderada (velocidad de filtración glomerular = 11-39 ml/min/1,73 m2) y severa (GFR 2) y también en pacientes con insuficiencia hepática. Se indica cautela en la administración de mirtazapina a tales pacientes. Lactancia: En caso de que el médico considere suministrar esta droga se deberá suspender la lactancia. Niños: No se ha demostrado la eficacia y seguridad en niños, por lo tanto no se recomienda tratar a niños. Ancianos: A veces los pacientes ancianos son más sensibles, sobre todo en cuanto a los a efectos adversos de los antidepresivos. Durante la investigación clínica no se ha informado la aparición de efectos adversos más frecuentemente en los pacientes ancianos que en otros grupos de edad; sin embargo, la experiencia hasta el momento es limitada.

Advertencias.

Agranulocitosis: En la mayor parte de los casos aparece después de 4-6 semanas y en general es reversible una vez que se suspende el tratamiento. También se ha informado de agranulocitosis reversible como acontecimiento adverso raro en estudios clínicos. El médico deberá vigilar la aparición de síntomas como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos de infección; si se presentan tales síntomas deberá suspenderse el tratamiento y realizarse un hemograma. Inhibidores MAO: En pacientes que reciben otros antidepresivos en combinación con un inhibidor de monoamino oxidasa (IMAO) y en pacientes que han discontinuado recientemente una droga antidepresiva y después iniciado con una IMAO, hubo informes de reacciones serias, a veces fatales (a saber, incluyendo náuseas, vómitos, rubores, vértigo, temblor, mioclono, rigidez, diaforesis, hipertermia, inestabilidad autonómica con rápidas fluctuaciones de signos vitales, convulsiones y cambios del estado mental que oscilan desde agitación hasta coma). Si bien no hay información en humanos relativa a una interacción tal con la droga, se recomienda que mirtazapina no sea usada en combinación con una IMAO, o en el plazo de 14 días de iniciado o discontinuada la terapia con un IMAO.

Interacciones.

Drogas que afectan el metabolismo hepático. El metabolismo y farmacocinética de mirtazapina puede estar afectado por la inducción o inhibición de enzimas metabolizantes de droga. Drogas que son metabolizadas y/o inhibidas por citocromo P450. Muchas drogas son metabolizadas y/o inhibidas por varias enzimas P450, a saber 2D6, 1A2, 3A4, etc. Los estudios in vitro han demostrado que mirtazapina es un sustrato de varias de estas enzimas, incluyendo 2D6, 1A2 y 3A4. Mientras que los estudios in vitro han demostrado que la mirtazapina no es un potente inhibidor de cualquiera de estas enzimas, una indicación de que la mirtazapina no es probable que ejerza un efecto inhibidor clínicamente significativo sobre el metabolismo de otras drogas es que son sustratos de estas enzimas. El uso concomitante de la droga con muchas otras drogas metabolizadas por estas enzimas no ha sido formalmente estudiado. En consecuencia, no es posible hacer declaraciones definitivas sobre los riesgos de coadministración de mirtazapina con tales drogas. Alcohol: La administración concomitante de alcohol (equivalente a 60 g) ejerció un mínimo efecto sobre los niveles plasmáticos de mirtazapina (15 mg) en 6 sujetos sanos de sexo masculino. Sin embargo, se demostró que el deterioro de las habilidades cognitivas y motoras producidas por mirtazapina es sumatorio con los producidos por alcohol. Se les debe avisar a los pacientes que eviten el uso de alcohol mientras están recibiendo mirtazapina. Diazepam: La administración concomitante de diazepam (15 mg) ejerció un mínimo efecto sobre los niveles plasmáticos de mirtazapina (15 mg) en 12 sujetos sanos. Sin embargo, se demostró que el deterioro de las habilidades motoras producidas por mirtazapina son sumatorias a los producidos por diazapam. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: Mirtazapina no indujo efectos de importancia clínica en estudios de seguridad a largo plazo, en ratas y perros, ni en estudios de toxicidad sobre la reproducción en ratas y conejos. Mirtazapina no se consideró genotóxica en una serie de ensayos de mutación génica y cromosómica y de alteración del DNA. Los tumores de las glándulas tiroides encontrados en un estudio de carcinogénesis en ratas y una neoplasia hepatocelular encontrada en un estudio de carcinogenicidad en ratones se consideran específicos de la especie, siendo respuestas no genotóxicas asociadas a un tratamiento a largo plazo con dosis altas de inductores de enzimas hepáticos. Embarazo: Aunque los estudios en animales no han mostrado ningún efecto teratogénico con trascendencia toxicológica, no se ha establecido la seguridad en el embarazo humano. Se utilizará en el embarazo únicamente si la necesidad es clara. Lactancia: Aunque los experimentos en animales muestran que mirtazapina se excreta en cantidades muy pequeñas por la leche, el uso en mujeres en período de lactancia no es aconsejable porque no existen datos disponibles sobre la excreción por la leche humana.

Conservación.

En su envase original a temperatura ambiente entre 15° y 30°C.

Sobredosificación.

No se ha establecido la seguridad clínica de mirtazapina por intoxicación. Los estudios de toxicidad demuestran que no se producen efectos cardiotóxicos de importancia clínica por intoxicación con mirtazapina, y en los ensayos clínicos tampoco se observaron efectos de importancia clínica por sobredosificación, aparte de sedación excesiva. Los casos de sobredosificación deberán tratarse mediante lavado gástrico, junto con una terapia sintomática apropiada y de apoyo de las funciones vitales. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: Tel.: (011) 4962-9212/9247/9248. Hospital A. Posadas: Tel.: (011) 4469-9300.

Presentación.

Envase conteniendo 10 y 30 comprimidos recubiertos de 30 mg.