RESULTADOS DE LA BUSQUEDA POR DROGA

Ritonavir

Acción terapéutica.

Antirretroviral.

Propiedades.

Es un inhibidor peptidomimético de la proteasa aspartil HIV-1 y HIV-2 oralmente activo. La inhibición de la proteasa HIV vuelve a la enzima incapaz de procesar al precursor lipoproteico gag-pol, lo cual lleva a la producción de partículas HIV con morfología inmadura y sin capacidad infectiva. El ritonavir tiene afinidad selectiva para la proteasa HIV y poca actividad inhibitoria sobre la proteasa aspartil humana. La información in vitro indica que es activo sobre todas las cepas del HIV probadas en una variedad de células humanas primarias y transformadas. La concentración de la droga que inhibe el 50% y el 90% de la replicación viral in vitro es de aproximadamente 0,02 y 0,11mmol/l respectivamente. Similares potencias fueron encontradas con cepas HIV AZT-sensibles y AZT-resistentes. Estudios que midieron directamente la toxicidad celular de ritonavir en diversas líneas celulares demostraron que no hay toxicidad directa a concentraciones de más de 25mmol/l, resultando en un índice terapéutico in vitro de por lo menos 1.000. Resistencia: se han encontrado casos de resistencia al ritonavir basados en el cambio de aminoácidos, que fue generándose en forma gradual y creciente. No se ha evaluado por completo la potencialidad de resistencia cruzada del HIV entre los inhibidores de proteasa. La resistencia cruzada entre ritonavir e inhibidores de transcriptasa reversibles es poco probable, debido a las diferentes enzimas involucradas. Farmacocinética: en un estudio de dosis única en pacientes HIV positivos, se lograron altos niveles séricos que fueron mantenidos por varias horas después de la administración oral de 100mg, 200mg, 400mg, 600mg, 800mg o 1.000mg de ritonavir. El área bajo la curva de tiempo de concentración (AUC) varió de 3,92 a 123mg.h/ml, respectivamente y la concentración máxima varió de 0,416 a 12,7mg/ml. La farmacocinética del ritonavir fue dosis dependiente, y tuvo una depuración renal promedio menor que 0,1l/h que se mantuvo relativamente constante en el rango de dosis. La ingesta con alimentos reduciría en un 12% la absorción. La vida media es de aproximadamente 3 a 5 horas. La depuración aparente en estado estacionario en pacientes tratados con 600mg dos veces al día es de 8,8 +/- 3,2l/h. No se halló diferencia clínica significativa en AUC o Cmáx entre hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir no varían en forma significativa en relación con el peso corporal. El volumen aparente de distribución de ritonavir es de aproximadamente 0,41 +/- 0,25l/kg después de una dosis única de 600mg. La unión a proteínas plasmáticas es de 98%-99%. El ritonavir se une a la glucoproteína alfa I-ácida y a la albúmina con similar afinidad. Los estudios de distribución tisular en ratas demostraron que las mayores concentraciones de la droga se hallan en el hígado, las glándulas suprarrenales, el páncreas, el riñón y el tiroides, penetrando mínimamente en el cerebro. El ritonavir es extensamente metabolizado por el sistema hepático citocromo P450, primariamente isozima CYP3A y, en menor extensión, CYP2D6. Estudios en seres humanos demostraron que la eliminación se realiza principalmente por el sistema hepatobiliar: el 86% de la dosis fue hallada en las heces. Toxicología: la dosis letal media (LD50) es mayor de 2.500mg/kg en ratones y ratas. Los signos de toxicidad en altas dosis en ambas especies incluyeron disminución de actividad, ataxia, disnea y temblores.

Indicaciones.

Como monoterapia o en combinación con nucleósidos análogos para el tratamiento de pacientes con infección HIV.

Dosificación.

Adultos: 600mg, dos veces al día, vía oral. Niños: 400mg dos veces al día, vía oral.

Reacciones adversas.

Astenia, alteraciones gastrointestinales y neurológicas, incluyendo náusea, diarrea, vómitos, anorexia, dolor abdominal, perversión del gusto y parestesia. En menos de 2% de los pacientes y posiblemente en relación con el ritonavir se observó: distensión abdominal, dolor de pecho o espalda, caquexia, escalofríos, edema facial, resfrío, hipotermia, dolor renal, dolor de cuello, redistribución de grasa corporal, hemorragia, hipotensión, migraña, palpitación, colangitis, colitis, constipación, diabetes mellitus, anemia, leucopenia, alteraciones del sueño, asma, acné, seborrea.

Precauciones y advertencias.

Precaución cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática. Resistencia cruzada: el potencial para la resistencia cruzada en HIV entre inhibidores de la proteasa no ha sido totalmente estudiado. Pruebas de laboratorio: pueden verse alteraciones en triglicéridos, colesterol, SGOT, SGPT, GGT, CPK y ácido úrico. Hemofilia tipo A y B: aumento en la incidencia de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos y hemartrosis. Puede observarse redistribución y acumulación de grasa a nivel dorsocervical, con apariencia cushingoide. Se han comunicado eventos cardíacos y neurológicos con la administración de disopiramida, mexiletina, nefazodona o fluoxetina. No asociar con rifampicina por el riesgo de producir toxicidad hepática aguda. Sólo debe usarse en mujeres embarazadas si el beneficio es mayor que el riesgo potencial. Evitar amamantar mientras se recibe la droga. Advertir al paciente que continúa siendo capaz de transmitir la infección por HIV aunque ingiera esta droga.

Interacciones.

Efectos en ritonavir: los agentes que incrementan la actividad CYP3A (por ejemplo: fenobarbital, carbamazepina, dexametasona, fenitoína, rifampina y rifabutina) podrían incrementar su depuración disminuyendo sus concentraciones plasmáticas. Tabaco: es asociado con una disminución del AUC de ritonavir en un 18%. Efectos en drogas coadministradas: ritonavir tiene una alta afinidad para varias isoformas del citocromo P450 (CYP) con el siguiente orden: CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 > CYP2A6, CYPIA2, CYP2EI. Puede incrementar la actividad de la glucuronosil transferasa, afectando los efectos terapéuticos de los fármacos que son glucuronidatados, pudiendo necesitarse una modificación de la dosis de estos agentes y una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y adversos. Se puede requerir la reducción de la dosis para aquellos agentes extensivamente metabolizados por CYP3A. Claritromicina: marcada inhibición de su metabolismo, registrándose un aumento de 31% en el Cmáx y de 77% en el AUC de la claritromicina. Debido a la gran ventana terapéutica de claritromicina, no es necesaria ninguna reducción en la dosis en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en aquellos con daño renal, se deben considerar los siguientes ajustes de dosis: para pacientes con clearance renal de 30 a 60ml/min, la dosis de claritromicina debe ser reducida en 50% y para pacientes con máx de didanosina. No se requiere ajuste, separar las tomas de ambas drogas en 2,5 horas. Disulfiram/metronidazol: algunas formulaciones en solución de ritonavir contienen > 40% de etanol; por ello, la administración simultánea con disulfiram o drogas con efecto antabuse debe ser evitada. Ketoconazol: leve aumento de la AUC de ambas drogas. No se necesita corrección de dosis, salvo con altas dosis de ketoconazol. Contraceptivos orales: reducción de sus niveles, por lo que se aconseja utilizar métodos alternativos de anticoncepción o aumentar la dosis de etinilestradiol. Rifabutina: aumento aproximado de 4 veces y 35 veces en el AUC de rifabutina y de su metabolito activo 25-O-deacetil rifabutina, respectivamente. El uso simultáneo de ritonavir y rifabutina está contraindicado. Saquinavir: inhibición de su metabolismo con aumento de los efectos adversos por elevación de la concentración plasmática. Sulfametoxazol/trimetoprima: reducción de 20% del AUC de sulfametoxazol y aumento de 20% del AUC de la trimetoprima. Alteraciones de la dosis de sulfametoxazol/trimetoprima durante la terapia simultánea con ritonavir no son necesarias. Teofilina: disminución de 43% de su AUC, por lo que se puede requerir un aumento en la dosis de teofilina. Zidovudina: reducción del Cmáx de zidovudina y el AUC en 27% y 25% respectivamente. La alteración de la dosis de AZT durante la terapia simultánea con ritonavir no debe ser necesaria. Los estudios in vitro han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor de muchas biotransformaciones del citocromo P450. Basados en la literatura, ritonavir puede producir un gran aumento en las concentraciones plasmáticas de amiodarona, astemizol, bepridil, bupropion, cisapride, clozapina, dihidroergotamina, encainida, ergotamina, flecainida, meperidina, pimozida, piroxicam, propafenona, propoxifeno, quinidina, rifabutina y terfenadina; estos agentes tienen reconocido riesgo de arritmias, anormalidades hematológicas, mareos u otros efectos adversos. Adicionalmente, se han señalado efectos de toxicidad aguda al ergot caracterizados por vasospasmo periférico e isquemia de las extremidades con la coadministración de ritonavir y ergotamina o dihidroergotamina. Ritonavir puede potenciar la acción de sedantes e hipnóticos altamente metabolizados: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam y zolpidem, por lo que no deben asociarse.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ritonavir.

Sobredosificación.

Un caso clínico de sobredosis con 1.500mg/día por dos días mostró parestesia que desapareció con la reducción de la dosis. Tratamiento: medidas de soporte general, lavado gástrico y administración de carbón activado. La diálisis no resulta beneficiosa.

Interacciones

Ritonavir interactuando con Abacavir + lamivudina

Ritonavir interactuando con Afatinib

Ritonavir interactuando con Alfuzosín

Ritonavir interactuando con Allium sativum L.

Ritonavir interactuando con Almotriptán

Ritonavir interactuando con Alosetrón

Ritonavir interactuando con Amiodarona

Ritonavir interactuando con Antiácidos

Ritonavir interactuando con Anticonceptivos orales

Ritonavir interactuando con Antidepresivos tricíclicos

Ritonavir interactuando con Apixabán

Ritonavir interactuando con Aprepitant

Ritonavir interactuando con Astemizol

Ritonavir interactuando con Atazanavir

Ritonavir interactuando con Atomoxetina

Ritonavir interactuando con Atorvastatina

Ritonavir interactuando con Atovacuona

Ritonavir interactuando con Bilastina

Ritonavir interactuando con Bloqueantes de los canales del calcio

Ritonavir interactuando con Bosentano

Ritonavir interactuando con Brinzolamida

Ritonavir interactuando con Budesónida

Ritonavir interactuando con Bupropión

Ritonavir interactuando con Buspirona

Ritonavir interactuando con Cabazitaxel

Ritonavir interactuando con Carbamazepina

Ritonavir interactuando con Ciclesonida

Ritonavir interactuando con Ciclosporina

Ritonavir interactuando con Cisapride

Ritonavir interactuando con Claritromicina

Ritonavir interactuando con Clonazepam

Ritonavir interactuando con Clorazepato dipotásico

Ritonavir interactuando con Clortalidona

Ritonavir interactuando con Codeína

Ritonavir interactuando con Colchicina

Ritonavir interactuando con Conivaptán

Ritonavir interactuando con Dabigatrán etexilato

Ritonavir interactuando con Dapoxetina

Ritonavir interactuando con Darifenacina

Ritonavir interactuando con Darunavir

Ritonavir interactuando con Dasatinib

Ritonavir interactuando con Deferasirox

Ritonavir interactuando con Delavirdina

Ritonavir interactuando con Derivados de ergotamina

Ritonavir interactuando con Derivados de la teofilina

Ritonavir interactuando con Desipramina

Ritonavir interactuando con Dextropropoxifeno

Ritonavir interactuando con Diazepam

Ritonavir interactuando con Didanosina

Ritonavir interactuando con Difenilhidantoína

Ritonavir interactuando con Digoxina

Ritonavir interactuando con Diltiazem

Ritonavir interactuando con Disopiramida

Ritonavir interactuando con Disulfiram

Ritonavir interactuando con Dronabinol

Ritonavir interactuando con Dronedarona

Ritonavir interactuando con Drospirenona + etinilestradiol

Ritonavir interactuando con Dutasterida

Ritonavir interactuando con Efavirenz

Ritonavir interactuando con Enfuvirtida

Ritonavir interactuando con Eplerenona

Ritonavir interactuando con Ergotamina

Ritonavir interactuando con Eribulina

Ritonavir interactuando con Estazolam

Ritonavir interactuando con Estradiol

Ritonavir interactuando con Eszopiclona

Ritonavir interactuando con Etinilestradiol

Ritonavir interactuando con Etosuximida

Ritonavir interactuando con Etravirina

Ritonavir interactuando con Everolimús

Ritonavir interactuando con Fentanilo

Ritonavir interactuando con Fesoterodina

Ritonavir interactuando con Flecainida

Ritonavir interactuando con Fluoxetina

Ritonavir interactuando con Flurazepam

Ritonavir interactuando con Fluticasona

Ritonavir interactuando con Fluticasona furoato

Ritonavir interactuando con Fluticasona propionato

Ritonavir interactuando con Fluticasona propionato + salmeterol

Ritonavir interactuando con Fosamprenavir cálcico

Ritonavir interactuando con Fusídico ácido

Ritonavir interactuando con Galantamina

Ritonavir interactuando con Glucocorticoides (corticosteroides)

Ritonavir interactuando con Guanfacina

Ritonavir interactuando con Halofantrina

Ritonavir interactuando con Hipérico

Ritonavir interactuando con Hipnóticos

Ritonavir interactuando con Hipnóticos sedantes

Ritonavir interactuando con Indinavir

Ritonavir interactuando con Inductores de CYP3A4

Ritonavir interactuando con Inductores de la P-glucoproteína

Ritonavir interactuando con Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Ritonavir interactuando con Inhibidores de la P-glucoproteína

Ritonavir interactuando con Inhibidores de proteasa VIH

Ritonavir interactuando con Itraconazol

Ritonavir interactuando con Ivabradina

Ritonavir interactuando con Ixabepilona

Ritonavir interactuando con Ketoconazol

Ritonavir interactuando con Lamotrigina

Ritonavir interactuando con Lidocaína

Ritonavir interactuando con Lopinavir + ritonavir

Ritonavir interactuando con Maraviroc

Ritonavir interactuando con MDMA

Ritonavir interactuando con Meperidina

Ritonavir interactuando con Metadona

Ritonavir interactuando con Metoprolol

Ritonavir interactuando con Metronidazol

Ritonavir interactuando con Mexiletina

Ritonavir interactuando con Midazolam

Ritonavir interactuando con Nebivolol

Ritonavir interactuando con Nefazodona

Ritonavir interactuando con Nelfinavir

Ritonavir interactuando con Nevirapina

Ritonavir interactuando con Nifedipina

Ritonavir interactuando con Nilotinib

Ritonavir interactuando con Nisoldipina

Ritonavir interactuando con Paricalcitol

Ritonavir interactuando con Paroxetina

Ritonavir interactuando con Pazopanib

Ritonavir interactuando con Peginterferón alfa-2b

Ritonavir interactuando con Perfenazina

Ritonavir interactuando con Pimecrolimús

Ritonavir interactuando con Pimozida

Ritonavir interactuando con Piroxicam

Ritonavir interactuando con Pitavastatina

Ritonavir interactuando con Prasugrel

Ritonavir interactuando con Prednisolona

Ritonavir interactuando con Prednisona

Ritonavir interactuando con Propafenona

Ritonavir interactuando con Quinidina

Ritonavir interactuando con Quinina

Ritonavir interactuando con Raltegravir

Ritonavir interactuando con Ranolazina

Ritonavir interactuando con Rifabutina

Ritonavir interactuando con Rifampicina

Ritonavir interactuando con Risperidona

Ritonavir interactuando con Rivaroxabán

Ritonavir interactuando con Rosiglitazona

Ritonavir interactuando con Rosuvastatina

Ritonavir interactuando con Salmeterol

Ritonavir interactuando con Saquinavir

Ritonavir interactuando con Saxagliptina

Ritonavir interactuando con Sertindol

Ritonavir interactuando con Sertralina

Ritonavir interactuando con Sildenafil

Ritonavir interactuando con Silodosina

Ritonavir interactuando con Sirolimús

Ritonavir interactuando con Sitagliptina

Ritonavir interactuando con Sorafenib

Ritonavir interactuando con Sulfametoxazol

Ritonavir interactuando con Sulfametoxazol + trimetoprima

Ritonavir interactuando con Sunitinib

Ritonavir interactuando con Sustratos de CYP2C8

Ritonavir interactuando con Sustratos de CYP2D6

Ritonavir interactuando con Sustratos de CYP3A4

Ritonavir interactuando con Sustratos de la P-glucoproteína

Ritonavir interactuando con Tabaquismo

Ritonavir interactuando con Tacrolimús

Ritonavir interactuando con Tadalafilo

Ritonavir interactuando con Tamoxifeno

Ritonavir interactuando con Tamsulosina

Ritonavir interactuando con Telitromicina

Ritonavir interactuando con Temsirolimús

Ritonavir interactuando con Tenofovir disoproxil fumarato

Ritonavir interactuando con Teofilina

Ritonavir interactuando con Terfenadina

Ritonavir interactuando con Tetrabenazina

Ritonavir interactuando con Timolol

Ritonavir interactuando con Tioridazina

Ritonavir interactuando con Tipranavir

Ritonavir interactuando con Tolvaptán

Ritonavir interactuando con Topotecán

Ritonavir interactuando con Tramadol

Ritonavir interactuando con Trazodona

Ritonavir interactuando con Treprostinil sódico

Ritonavir interactuando con Triazolam

Ritonavir interactuando con Trimetoprima

Ritonavir interactuando con Ulipristal

Ritonavir interactuando con Valproico ácido

Ritonavir interactuando con Vardenafil

Ritonavir interactuando con Verapamilo

Ritonavir interactuando con Vinblastina

Ritonavir interactuando con Vincristina

Ritonavir interactuando con Vinflunina

Ritonavir interactuando con Voriconazol

Ritonavir interactuando con Warfarina

Ritonavir interactuando con Zidovudina

Ritonavir interactuando con Zolpidem