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XELODA

Capecitabina.

Citostático - antimetabolito.

Composición.

Principio activo: Capecitabina. Comprimidos recubiertos de 150 mg y 500 mg. Excipientes: Lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, hipromelosa (3 mPa.s), celulosa microcristalina, estearato de magnesio, Opadry YS-1-17255-A durazno claro (compuesto por: hipromelosa, dióxido de titanio, talco, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo).

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Citostático (antimetabolito). Código ATC: L01BC06. La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxico que, administrado por vía oral, actúa como un precursor del citotóxico 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa a través de varios pasos enzimáticos (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). La enzima responsable de la conversión final a 5-FU, la timidina fosforilasa (ThyPasa), se encuentra en tejidos tumorales, así como en tejidos normales, aunque con niveles generalmente más bajos. En modelos de xenotrasplante de cáncer humano, capecitabina mostró un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo cual puede estar relacionado con la estimulación (upregulation) de la timidina fosforilasa producida por el docetaxel. Existen pruebas de que el metabolismo de 5-FU por vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico hacia el ácido timidílico, por ello interfiere con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también conduce a la inhibición del ARN y síntesis proteica. Dado que tanto el ADN como el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto de 5-FU puede crear una deficiencia de timidina que provoca un crecimiento no equilibrado y la muerte celular. Los efectos de la privación del ADN y el ARN se acentúan en las células que proliferan más rápidamente y que metabolizan 5-FU con mayor velocidad. Cáncer colorrectal y de colon: Terapia adyuvante con Xeloda en monoterapia en cáncer de colon: Los datos provenientes de un ensayo clínico Fase III, multicéntrico, randomizado, controlado (estudio XACT; M66001) realizado en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) apoyan el empleo de Xeloda para el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon. En este estudio, se aleatorizaron 1.987 pacientes para ser tratados con Xeloda (1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 de descanso, administrándose en ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) o 5-FU y leucovorina (régimen de la Clínica Mayo: 20 mg/m2 de leucovorina por vía IV seguidos de 425 mg/m2 de 5-FU en bolo por vía IV, los días 1 a 5, cada 28 días durante 24 semanas). Xeloda fue por lo menos equivalente a 5-FU/LV intravenoso en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en la población incluida en el protocolo (índice de riesgo 0,92; IC 95% de 0,80-1,06). En toda la población aleatorizada, las pruebas para diferenciar la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global de Xeloda vs 5-FU/LV dieron índices de riesgo de 0,88 (IC 95% de 0,77-1,01; p = 0,068) y de 0,86 (IC 95% de 0,74-1,01; p = 0,060), respectivamente. La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 6,9 años. En un análisis multivariante de Cox predefinido se demostró la superioridad de Xeloda frente a 5-FU/LV administrado en bolo. En el plan de análisis estadístico se pre-especificaron los siguientes factores para su inclusión en el modelo: edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, sexo, niveles basales de antígeno carcinoembriogénico (CEA), nódulos linfáticos al inicio, y país. Para toda la población aleatorizada, Xeloda demostró ser superior a 5FU/LV en términos de supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 0,849 IC 95%: 0,739-0,976, p = 0,0212), así como en términos de supervivencia global (índice de riesgo 0,828; IC 95%: 0,705-0,971, p = 0,0203). Terapia adyuvante en combinación, en cáncer de colon: Los datos de un estudio clínico (NO16968) Fase III, aleatorizado, multicéntrico y controlado, en pacientes con cáncer de colon estadio III (Estadio C de Dukes) avalan el uso de Xeloda en combinación con oxaliplatino (XELOX) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon. En este estudio clínico, 944 pacientes fueron aleatorizados para recibir ciclos de 3 semanas durante 24 semanas con Xeloda (1.000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana) en combinación con oxaliplatino (130 mg/m2 en infusión intravenosa durante 2 horas, administrado el día 1, cada 3 semanas); 942 pacientes fueron aleatorizados para recibir 5-FU en bolo y leucovorina. En el análisis primario de SLE en población por intención de tratar, XELOX mostró ser significativamente superior a 5-FU/LV (HR = 0,80, IC 95%: 0,69-0,93; p = 0,0045). El valor de SLE a los 3 años fue 71% para XELOX frente a 67% para 5 FU/LV. El análisis del objetivo secundario de SLR avala estos resultados con un HR de 0,78 (IC 95%: 0,67-0,92; p = 0,0024) para XELOX frente a 5-FU/LV. XELOX mostró una tendencia hacia una SG superior con un HR de 0,87 (IC 95%: 0,72-1,05; p = 1486), que se traduce en un 13% de reducción del riesgo de muerte. El valor de SG a los 5 años fue 78% para XELOX frente a 74% para 5-FU/LV. Los datos de eficacia están basados en la mediana del tiempo de observación de 59 meses para la SG y 57 meses para SLE. En población por intención de tratar, el porcentaje de abandonos debido a eventos adversos fue mayor en el brazo del tratamiento de combinación de XELOX (21%) que en el brazo de tratamiento con 5-FU/LV (9%) en monoterapia. Monoterapia con Xeloda en el cáncer colorrectal metastásico: Los datos provenientes de dos ensayos clínicos Fase III controlados, idénticamente diseñados, multicéntricos y aleatorizados (SO14695; SO14796) apoyan el uso de Xeloda para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos estudios, se aleatorizaron 603 pacientes en tratamiento con Xeloda (1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de reposo, considerándose ciclos de 3 semanas). Otros 604 pacientes se aleatorizaron en el tratamiento con 5-FU y leucovorina (régimen Mayo: 20 mg/m2 de leucovorina IV seguido de un bolo IV de 5-FU 425 mg/m2 los días 1 y 5, cada 28 días). Los índices de respuesta global objetiva en toda la población aleatorizada (evaluación de investigador) fueron 25,7% (Xeloda) versus 16,7% (régimen Mayo); p Terapia de combinación en el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico: Los datos procedentes de un ensayo clínico Fase III (NO16966) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de Xeloda en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El ensayo tuvo dos etapas: una etapa inicial con 2 brazos donde 634 pacientes fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento diferentes, que incluyeron XELOX o FOLFOX-4, y una etapa posterior con un diseño factorial 2 x 2 en la cual 1.401 pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamiento diferentes que incluyeron XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, y FOLFOX-4 + bevacizumab. En la Tabla 1 se incluyen los distintos regímenes de tratamiento.En la comparación global realizada sobre la población de pacientes aptos y sobre la población por intención de tratar se demostró la no-inferioridad en términos de supervivencia libre de progresión de los brazos que contenían XELOX frente a los brazos que contenían FOLFOX-4 (véase Tabla 2). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (véase Tabla 2). Se realizó un análisis exploratorio preespecificado comparando XELOX + bevacizumab frente a FOLFOX-4 + bevacizumab. En esta comparación por subgrupos de tratamiento, XELOX + bevacizumab fue similar a FOLFOX-4 + bevacizumab en términos de supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 1,01; IC 97,5%: 0,84-1,22). El seguimiento medio en el momento de los análisis principales en la población por intención de tratar fue de 1,5 años; los datos procedentes del análisis tras un año adicional de seguimiento también se han incluido en la Tabla 2. Sin embargo, el análisis de la supervivencia libre de progresión durante el tratamiento no confirmó los resultados del análisis general de supervivencia libre de progresión y del análisis de supervivencia global: el índice de riesgo (HR) de XELOX frente a FOLFOX-4 fue de 1,24 con un intervalo de confianza del 97,5%: de 1,07 a 1,44. Aunque los análisis de sensibilidad muestran que las diferencias en los esquemas de régimen y el momento de la evaluación del tumor influyen en el análisis de la supervivencia libre de progresión durante el tratamiento, no se ha encontrado una explicación completa de este resultado.Los datos de un ensayo Fase III (CAIRO) controlado y aleatorizado apoyan el uso de Xeloda a una dosis inicial de 1.000 mg/m2 durante 2 semanas en combinación con irinotecán cada 3 semanas para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820 pacientes para recibir tratamiento secuencial (n = 410) o tratamiento combinado (n = 410). El tratamiento secuencial consistía en tratamiento en primera línea con Xeloda (1.250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días), tratamiento en segunda línea con irinotecán (350 mg/m2 en el día 1), y tratamiento combinado en tercera línea de capecitabina (1.000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m2 en el día 1). El tratamiento combinado consistió en tratamiento de primera línea con Xeloda (1.000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) e irinotecán (250 mg/m2 en el día 1) (XELIRI) y en segunda línea con capecitabina (1.000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) junto con oxaliplatino (130 mg/m2 en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento fueron administrados a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento en primera línea la mediana de supervivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC 95%; 5,1-6,2 meses) con Xeloda en monoterapia y de 7,8 meses (IC 95%; 7,0-8,3 meses; p = 0,0002) con XELIRI. Los datos procedentes de un análisis intermedio en un ensayo Fase II (AIO KRK 0604) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de Xeloda a la dosis inicial de 800 mg/m2 durante 2 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab cada 3 semanas en el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 115 pacientes para recibir tratamiento con Xeloda en combinación con irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: Xeloda (800 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m2 en infusión durante 30 minutos, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en infusión durante 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); un total de 118 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con Xeloda en combinación con oxaliplatino + bevacizumab: Xeloda (1.000 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas seguido de un período de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m2 en infusión durante 2 horas, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en infusión de 30 a 90 minutos, el día 1 cada 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en la población por intención de tratar fue de un 80% (XELIRI + bevacizumab) frente a un 74% (XELOX + bevacizumab). El índice de respuesta global (respuesta total + respuesta parcial) fue de un 45% (XELOX + bevacizumab) frente a un 47% (XELIRI + bevacizumab). Terapia de combinación en el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico: Los datos procedentes de un ensayo clínico Fase III (NO16967) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de Xeloda en combinación con oxaliplatino para el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. En este ensayo, 627 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con irinotecán en combinación con un régimen de fluoropirimidina como tratamiento de primera línea, fueron aleatorizados para recibir tratamiento con XELOX o FOLFOX-4. Para el esquema de dosificación de XELOX y FOLFOX-4 (sin la adición de placebo o bevacizumab), véase la Tabla 1. En la población por protocolo y en la población por intención de tratar se demostró la no-inferioridad de XELOX frente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia libre de progresión (véase Tabla 3). Los resultados indicaron que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (véase Tabla 3). La mediana de seguimiento en los análisis principales en la población por intención de tratar fue de 2,1 años; en la Tabla 3 también se incluyen datos procedentes de los análisis realizados tras un período de seguimiento adicional de 6 meses.Cáncer gástrico avanzado: Los resultados de un ensayo clínico de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado en pacientes con cáncer gástrico avanzado o metastásico respaldan el empleo de Xeloda para el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado (ML17032). En este ensayo, se aleatorizaron 160 pacientes para recibir tratamiento con Xeloda (1.000 mg/m2 dos veces por día durante dos semanas, seguido por un período de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg/m2 durante una infusión de 2 horas cada 3 semanas). Se aleatorizaron un total de 156 pacientes a un tratamiento con 5-FU (800 mg/m2 por día, en infusión continua los días 1 - 5 cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m2 durante una infusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas). Xeloda en combinación con cisplatino no fue inferior a 5-FU asociado con cisplatino en términos de supervivencia libre de progresión en el análisis por protocolo (índice de riesgo 0,81; IC 95%: 0,63-1,04). La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses (Xeloda + cisplatino) versus 5 meses (5-FU + cisplatino). El índice de riesgo de la duración de supervivencia (supervivencia global) fue similar al índice de la supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 0,85; IC 95%: 0,64-1,13). La mediana de la duración de supervivencia fue de 10,5 meses (Xeloda más cisplatino) versus 9,3 meses (5-FU + cisplatino). Los resultados de un estudio de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, donde se comparaba capecitabina con 5-FU y oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan la utilización de Xeloda para el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). En este ensayo, mediante un diseño factorial 2 x 2, se aleatorizaron 1.002 pacientes a cada uno de los siguientes cuatro brazos: ECF: epirrubicina (50 mg/m2 como bolo en el día 1, cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2 como infusión de 2 horas en el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m2 por día administrado como infusión continua a través de una vía central). ECX: epirrubicina (50 mg/m2 como bolo en el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2 como infusión de 2 horas en el día 1 cada 3 semanas) y Xeloda (625 mg/m2, dos veces por día en forma continuada). EOF: epirrubicina (50 mg/m2 como bolo en el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2 administrado como una infusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m2 por día por infusión continua a través de una vía central). EOX: epirrubicina (50 mg/m2 como bolo en el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2 administrado como una infusión de 2 horas en el día 1, cada 3 semanas) y Xeloda (625 mg/m2 dos veces por día en forma continuada). Los análisis principales de eficacia en la población por protocolo demostraron la no inferioridad de la supervivencia global de capecitabina frente a los regímenes basados en 5-FU (índice de riesgo 0,86; IC 95%: 0,8-0,99) y del oxaliplatino versus regímenes basados en cisplatino (índice de riesgo 0,92; IC 95%: 0,80-1,1). La mediana de la supervivencia global fue de 10,9 meses en los regímenes basados en capecitabina y de 9,6 meses en los regímenes basados en 5-FU. La mediana de la supervivencia global fue de 10,0 meses en los regímenes basados en cisplatino y de 10,4 meses con aquellos basados en oxaliplatino. Xeloda fue también utilizado en combinación con oxaliplatino para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado. Los estudios con Xeloda en monoterapia indicaron que ejerce actividad sobre el cáncer gástrico avanzado. Cáncer de colon, colorrectal y gástrico avanzado: metanálisis: Un metanálisis de seis ensayos clínicos (ensayos SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, ML17032) apoya la utilización de Xeloda en sustitución de 5-FU en monoterapia y en el tratamiento de combinación en cáncer gastrointestinal. El análisis conjunto incluye 3.097 pacientes tratados con regímenes que contienen Xeloda y 3.074 pacientes tratados con regímenes que contienen 5-FU. La mediana del tiempo de supervivencia global fue de 703 días (IC 95%; 671-745) en los pacientes tratados con regímenes que contenían Xeloda y de 683 días (IC 95%; 646-715) en los pacientes que fueron tratados con regímenes que contenían 5-FU. El índice de riesgo para la supervivencia global fue de 0,94 (IC 95%: 0,89-1,00; p = 0,0489) indicando que los regímenes que contienen Xeloda son superiores a los regímenes que contienen 5-FU. Cáncer de mama: Terapia combinada con Xeloda y docetaxel en el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico: Los datos provenientes de un estudio clínico Fase III, controlado, multicéntrico, aleatorizado, apoyan el uso de Xeloda en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la terapia citotóxica que incluya una antraciclina. En ese estudio, se aleatorizaron 255 pacientes en tratamiento con Xeloda (1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso y docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en infusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). Otros 256 pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con docetaxel sólo (100 mg/m2 en infusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia resultó mayor en la rama de tratamiento combinado con Xeloda + docetaxel (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (Xeloda + docetaxel) versus 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (Xeloda + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel solo); p = 0,0058. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue superior en el brazo tratado con la combinación Xeloda + docetaxel (p Monoterapia con Xeloda después del fracaso con taxanos, quimioterapia que contenga antraciclinas o para aquellos pacientes en los que la terapia con antraciclinas no esté indicada: Los datos provenientes de dos estudios clínicos Fase II multicéntricos apoyan el empleo de Xeloda en monoterapia para el tratamiento de pacientes que no hayan respondido a los taxanos ni a un régimen de quimioterapia con antraciclinas o que no puedan ser tratados posteriormente con antraciclinas. En estos estudios, fueron tratados un total de 236 pacientes con Xeloda (1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso). Los índices de respuesta objetiva globales (evaluación del investigador) fueron del 20% (primer estudio) y 25% (segundo estudio). La mediana del tiempo hasta progresión fue de 93 y 98 días. La mediana de supervivencia fue de 384 y 373 días. Generales: El análisis de los datos de seguridad realizado en pacientes con insuficiencia renal basal tratados con Xeloda en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas de Grados 3 y 4 relacionadas con el tratamiento si se compara con los pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n = 268, versus 41% en leves n = 257 y 54% en moderados n = 59, respectivamente) (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Los pacientes con función renal moderadamente alterada mostraron un aumento en la reducción de dosis (44%) versus 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve, así como un incremento en los abandonos prematuros del tratamiento (21% durante los primeros dos ciclos) versus el 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve. El análisis de los datos de seguridad entre los pacientes de ≥ 60 años tratados con Xeloda en monoterapia y un análisis de los pacientes tratados con la combinación Xeloda más docetaxel, mostró una mayor incidencia de reacciones adversas de Grados 3 y 4 relacionados con el tratamiento y de las reacciones adversas graves vinculadas con el tratamiento, si se compara con pacientes menores de 60 años. Los pacientes con ≥ 60 años tratados con Xeloda más docetaxel tuvieron asimismo que abandonar el tratamiento en forma prematura debido a reacciones adversas, si se compara con pacientes menores de esa edad. Todas las indicaciones: En un metanálisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4700 pacientes tratados con Xeloda en monoterapia o Xeloda en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se demostró que los pacientes tratados con Xeloda que desarrollaron el síndrome mano-pie tuvieron una mayor supervivencia global comparada con los pacientes que no desarrollaron el síndrome mano-pie: supervivencia media global de 1.100 días (IC 95%; 1007-1200) frente a 691 días (IC 95%; 638-754) con un índice de riesgo del 0,61 (IC 95%; 0,56-0,66). Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de capecitabina se ha evaluado en el intervalo posológico de 502-3.514 mg/m2/día. Los parámetros de capecitabina, 5'-deoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) y 5'-deoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) medidos el día 1 y 14 fueron similares. El ABC de 5-FU aumentó un 30-35% el día 14. La reducción de dosis de capecitabina disminuye la exposición sistémica a 5-FU en forma mayor que la proporción de dosis, debido a una farmacocinética no lineal del metabolito activo. Absorción: Después de la administración oral, la capecitabina atraviesa la mucosa intestinal en forma de molécula intacta y se absorbe de modo rápido y extenso, transformándose posteriormente en forma amplia en los metabolitos 5'-DFCR y 5'-DFUR. La administración con los alimentos reduce la velocidad de absorción de la capecitabina, pero sólo modifica mínimamente el valor del ABC de 5'-DFUR y del ABC del metabolito subsiguiente, 5-FU. A la dosis de 1.250 mg/m2 en el día 14 administrada después de tomar alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx en mg/ml) para capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 y 5,46 respectivamente. El tiempo para las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx en horas) fue 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 y 3,34. Los valores del ABC0 - a en mg.h/ml fueron 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 y 36,3. Distribución - Unión a proteínas: Los estudios in vitro con plasma humano han revelado que la capecitabina, el 5'-DFCR, el 5'-DFUR y el 5-FU se unen a las proteínas, sobre todo a la albúmina, en un 54%, 10%, 62% y 10%, respectivamente. Metabolismo: En primer lugar, la capecitabina es metabolizada por la carboxilesterasa hepática en 5'-DFCR, que se transforma después en 5'-DFUR por la citidina deaminasa, localizada fundamentalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. Después, la activación catalítica de 5'-DFUR tiene lugar mediante la timidina fosforilasa (ThyPase). Las enzimas que intervienen en la activación catalítica se localizan en los tejidos tumorales, pero también se encuentran en los tejidos sanos, normalmente en niveles más bajos. La biotransformación enzimática secuencial de capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más altas dentro de los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, la generación de 5-FU está localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral. Después de la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y los tejidos adyacentes fue 3,2 (osciló de 0,9 a 8,0). La relación de concentración de 5-FU en tumor frente a plasma fue de 21,4 (osciló de 3,9 a 59,9, n = 8), mientras que la relación entre los tejidos sanos y plasma fue de 8,9 (osciló de 3,0 a 25,8, n = 8). La actividad de la timidina fosforilasa fue medida y se encontró que era 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. De acuerdo con los estudios inmunohistoquímicos, la timidina fosforilasa está localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral. Posteriormente, el 5-FU se cataboliza por la enzima dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD) a dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), el cual es mucho menos tóxico. La dihidropirimidinasa rompe el anillo de pirimidina y produce el ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la b-ureido-propionasa transforma el FUPA a a-fluoro-b-alanina (FBAL), la cual es eliminada por la orina. La actividad dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD) es el paso limitante. La deficiencia en DPD puede conducir a un aumento de la toxicidad de capecitabina (véanse Contraindicaciones y Precauciones). Eliminación: La vida media de eliminación (t1/2 en horas) de capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fue 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 y 3,23 respectivamente. Los metabolitos de la capecitabina se eliminan fundamentalmente por excreción urinaria. El 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recoge en orina. La excreción fecal es mínima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, representando un 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta inalterada por la orina. Terapia combinada: Los estudios de Fase I para evaluar el efecto de Xeloda sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa mostraron que Xeloda no afecta la farmacocinética de estos fármacos (Cmáx y ABC) ni que éstos alteran la farmacocinética del 5'-DFUR. Farmacocinética en poblaciones especiales: Se ha realizado un análisis de farmacocinética en la población después del tratamiento con Xeloda de 505 pacientes con cáncer colorrectal con dosis de 1.250 mg/m2 dos veces al día. El sexo, presencia o ausencia de metástasis hepáticas basales, el índice de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, los niveles de ASAT y ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, 5-FU y FBAL. Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: Según un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer con insuficiencia hepática leve a moderada causada por metástasis hepáticas, la biodisponibilidad de capecitabina y la exposición a 5-FU puede aumentarse si se compara con pacientes sin insuficiencia hepática. No se disponen de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes con insuficiencia renal: Sobre la base de un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer con insuficiencia renal de leve a grave, no hay evidencia de que exista un efecto del clearance de creatinina sobre la farmacocinética del medicamento intacto y el 5-FU. Se observó que el clearance de creatinina influye sobre la exposición sistémica a 5'-DFUR (35% de incremento en el ABC cuando el clearance de creatinina disminuye el 50%) y a FBAL (114% de aumento en el ABC cuando el clearance de creatinina se reduce el 50%). FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa. Ancianos: Sobre la base de los análisis farmacocinéticos en la población, realizados en pacientes con un amplio rango de edades (27 a 86 años) que incluyeron 234 pacientes (46%) con edades iguales o superiores a los 65 años, la edad no influyó sobre la farmacocinética del 5'-DFUR ni del 5-FU. El ABC del FBAL aumentó con la edad (20% de incremento en la edad supone un 15% de aumento en el ABC del FBAL). Este aumento se debe probablemente a un cambio en la función renal. Factores étnicos: Después de la administración oral de 825 mg/m2 de capecitabina dos veces al día durante 14 días, los pacientes japoneses (n = 18) tuvieron una Cmáx inferior, alrededor de un 36%, y un ABC un 24% menor de capecitabina que los pacientes caucásicos (n = 22). Los pacientes japoneses tuvieron también una Cmáx un 25% inferior y un ABC un 34% menor de FBAL que los pacientes caucásicos. Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias. No se observaron diferencias significativos en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU). Datos preclínicos sobre seguridad: En los estudios de toxicidad realizados con dosis múltiples, la administración oral diaria de capecitabina a macacos de Java y a ratones se asoció con efectos tóxicos sobre los sistemas gastrointestinal, linfoide y hematopoyético, típico de las fluoropirimidinas. Estos efectos tóxicos fueron reversibles. Se ha observado con capecitabina toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos/regresivos. La capecitabina no causó toxicidad hepática sobre el SNC. Se ha detectado toxicidad cardiovascular (por ejemplo, prolongación de los intervalos PR y QT) en macacos de Java después de la administración intravenosa (100 mg/kg), pero no así después de la administración oral repetida (1.379 mg/m2/día). Un estudio de carcinogenicidad de dos años realizado en ratones no evidenció carcinogenicidad con capecitabina. Durante los estudios de fertilidad estándares, se registró una alteración de la fertilidad en ratones hembras tratadas con capecitabina; sin embargo, este efecto revertió después de un descanso terapéutico. Además, durante un estudio de 13 semanas, aparecieron cambios degenerativos y atróficos en los órganos reproductores de los ratones macho; no obstante, estos efectos fueron reversibles después de un descanso terapéutico. En los estudios sobre embriotoxicidad y teratogenia efectuados en ratones se registró un incremento en las reabsorciones fetales y en la teratogenia que guardaba relación con la dosis. Con altas dosis se observaron abortos y muertes embrionarias en los monos, pero ningún signo de teratogenia. La capecitabina no fue mutagénica in vitro para bacterias (test de Ames) o células de mamífero (ensayo de mutación génica V79/HPRT de hámster chino). No obstante, como ocurre con otros análogos de los nucleósidos (por ejemplo: 5-FU), la capecitabina mostró efecto clastogénico sobre los linfocitos humanos (in vitro) y una tendencia positiva en los tests de micronúcleo de médula ósea murina (in vivo).

Indicaciones.

Xeloda está indicado para el tratamiento adyuvante después de la cirugía en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Xeloda está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Xeloda está indicado en el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un esquema basado en platino (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Xeloda en combinación con docetaxel (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina. Xeloda está también indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la terapia con taxanos y con un régimen quimioterápico que incluya una antraciclina o bien para aquellos pacientes en los que no esté indicada una terapia posterior con antraciclinas.

Dosificación.

Xeloda solamente debe ser prescrito por un clínico con experiencia en el empleo de agentes antineoplásicos. Los comprimidos de Xeloda se deben ingerir con agua dentro de los 30 minutos siguientes a una comida. El tratamiento se interrumpirá si se observa enfermedad progresiva o toxicidad intolerable. El cálculo de la dosis reducida y estándar según la superficie corporal para dosis iniciales de Xeloda de 1.250 mg/m2 y 1.000 mg/m2 se analiza en Tablas 4 y 5, respectivamente. Posología recomendada (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas): Monoterapia: Cáncer de colon, colorrectal y de mama: La dosis inicial recomendada de Xeloda cuando se administra en monoterapia en el tratamiento adyuvante de cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1.250 mg/m2 administrados dos veces por día (por la mañana y por la noche; equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m2) durante 14 días, seguidos de un período de descanso de siete días. La duración recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadio III es de 6 meses. Tratamiento en combinación: Cáncer de colon, colorrectal y gástrico: En el tratamiento en combinación, la dosis inicial recomendada de Xeloda debe reducirse a 800 - 1.000 mg/m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguido de un período de descanso de 7 días, o a 625 mg/m2 dos veces al día cuando se administra de forma continuada (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). La inclusión de agentes biológicos en un régimen en combinación no influye sobre la dosis inicial de Xeloda. Para aquellos pacientes que reciban Xeloda en combinación con cisplatino, la premedicación para mantener la hidratación y el tratamiento antiemético apropiado, de acuerdo con la ficha técnica del cisplatino, deberán ser iniciadas antes de la administración de cisplatino. Para aquellos pacientes que reciban Xeloda en combinación con oxaliplatino, se recomienda premedicación antiemética, de acuerdo con el prospecto de envase de oxaliplatino. Para pacientes con cáncer de colon estadio III, se recomienda tratamiento adyuvante durante 6 meses. Cáncer de mama: En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de Xeloda en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1.250 mg/m2 dos veces por día durante 14 días seguido por un período de descanso de 7 días, combinada con docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en infusión intravenosa de 1 hora, cada 3 semanas. De acuerdo con la información de docetaxel, la premedicación con un corticoide por vía oral, como dexametasona, se iniciará antes de administrar docetaxel a pacientes tratados con la combinación Xeloda más docetaxel. Cálculo de la dosis de Xeloda:Ajustes posológicos durante el tratamiento: Generales: La toxicidad debida a la administración de Xeloda se puede controlar mediante tratamiento sintomático y/o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se reduzca la dosis, no deberá incrementarse en ningún momento posterior. Para aquellas toxicidades que el médico considere que es poco probable que empeoren o lleguen a ser amenazantes para la vida, como por ej., alopecia, alteraciones del gusto o lesiones ungueales, se podrá continuar el tratamiento con la misma dosis, sin reducción o interrupción del mismo. Se debe informar a los pacientes en tratamiento con Xeloda sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el tratamiento en caso de que se presente toxicidad moderada o grave. Las dosis de Xeloda no administradas debido a toxicidad no serán sustituidas. A continuación se incluyen las modificaciones posológicas recomendadas según el grado de toxicidad.Hematología: Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos 9/l y/o recuento de trombocitos 9/l no deberán ser tratados con Xeloda. Si alguna prueba de laboratorio no prevista es realizada durante un ciclo de tratamiento y se observa que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 109/l o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 109/l, se debe interrumpir el tratamiento con Xeloda. Modificaciones de dosis por toxicidad cuando se utiliza Xeloda en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros agentes: Las modificaciones de dosis por toxicidad cuando se utiliza Xeloda en un ciclode 3 semanas en combinación con otros agentes se deben realizar de acuerdo con la Tabla 6 para Xeloda y conforme con las instrucciones del prospecto de envase del/de los otro/s agente/s. Si al comienzo de un ciclo de tratamiento es necesario retrasar el tratamiento, bien debido a Xeloda o a otro/s agente/s, entonces la administración de todos los agentes se retrasará hasta que se cumplan los requerimientos necesarios para reiniciar la administración de todos los agentes. Si durante el ciclo de tratamiento el médico considera que estas toxicidades no están relacionadas con Xeloda, se debe continuar el tratamiento con Xeloda y se debe ajustar la dosis del otro agente de acuerdo con lo indicado en el prospecto de envase. Si el tratamiento con el/los otro/s agente/s debe ser interrumpido en forma permanente, se podrá reanudar el tratamiento con Xeloda cuando se cumplan los requerimientos para reiniciar el tratamiento con Xeloda. Esta advertencia se aplica para todas las indicaciones y todas las poblaciones especiales. Modificaciones de dosis por toxicidad cuando Xeloda se emplea continuamente en combinación con otros agentes: Estas modificaciones de las dosis por toxicidad cuando se emplea Xeloda de forma continua en combinación con otros agentes se deben realizar de acuerdo con lo indicado en la Tabla 6 para Xeloda y de acuerdo con lo indicado en el prospecto de envase del/los otro/s agente/s. Ajustes posológicos en poblaciones especiales: Insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: No se dispone de datos de seguridad y eficacia suficientes en pacientes con insuficiencia hepática para recomendar un ajuste de dosis. Tampoco se dispone de información relativa a insuficiencia hepática por cirrosis o hepatitis. Insuficiencia renal: Xeloda está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina basal por debajo de 30 ml/min [Cockroft y Gault]). La incidencia de las reacciones adversas de Grados 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina basal de 30-50 ml/min) está aumentada con respecto a la población general. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada se recomienda administrar una dosis reducida que consistirá en un 75% de la dosis inicial de 1.250 mg/m2. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada, no es necesaria una reducción de la dosis inicial de 1.000 mg/m2. En pacientes con insuficiencia renal basal leve (clearance de creatinina basal de 51-80 ml/min) no se precisa ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización e interrumpir rápidamente el tratamiento si el paciente desarrolla una reacción adversa de Grados 2, 3 o 4 durante el tratamiento; en la Tabla 6 se especifica el posterior ajuste de dosis necesario. Si durante el tratamiento, el clearance de creatinina calculado disminuye por debajo de 30 ml/min, se debe interrumpir el tratamiento con Xeloda. Estas recomendaciones sobre ajuste posológico en caso de insuficiencia renal son aplicables tanto para la monoterapia como para el tratamiento en combinación (véase también "Ancianos"). Niños: No existen experiencias en niños menores de 18 años. Ancianos: En monoterapia: durante el tratamiento con Xeloda en monoterapia no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, las reacciones adversas de Grados 3 ó 4 relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes ≥ de 60 años si se compara con los pacientes más jóvenes. Cuando Xeloda se utilizó en combinación con otros agentes, los pacientes ancianos (≥ 65 años) desarrollaron más reacciones adversas a medicamentos de Grados 3 y 4, incluyendo aquellas que conducen a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se aconseja una cuidadosa monitorización de los pacientes ≥60 años. En combinación con docetaxel: se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas de Grados 3 ó 4 relacionados con el tratamiento y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento entre pacientes de 60 o más años (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Para pacientes de 60 años o mayores de esa edad se aconseja empezar el tratamiento con una reducción de dosis de Xeloda al 75% (950 mg/m2 dos veces por día). Si no se observa toxicidad en pacientes ≥60 años tratados con una dosis inicial reducida de Xeloda en combinación con docetaxel, la dosis de Xeloda podría aumentarse con precaución a 1.250 mg/m2 dos veces por día. En combinación con irinotecán: para pacientes de 65 o más años tratados con la combinación de Xeloda con irinotecán se recomienda una reducción de la dosis inicial de Xeloda a 800 mg/m2 dos veces por día.

Contraindicaciones.

Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas. Hipersensibilidad conocida a capecitabina, fluorouracilo o a cualquiera de los excipientes. En pacientes con probada deficiencia de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD). Durante el embarazo y la lactancia. En pacientes con leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves. En pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina menor de 30 ml/min). Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (véase Interacciones). Si existen contraindicaciones a cualquiera de los agentes del régimen combinado, este agente no debe ser empleado.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad global de Xeloda se basa en los datos de más de 3.000 pacientes tratados con Xeloda en monoterapia o con Xeloda en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de Xeloda en monoterapia son comparables en las poblaciones con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante. En Farmacología, Propiedades farmacodinámicas, se detallan los principales ensayos realizados, incluyendo el diseño de los mismos y los principales resultados de eficacia. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAMs) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo. Resumen tabulado de las reacciones adversas: Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de Xeloda se enumeran en la Tabla 7 para Xeloda administrado en monoterapia y en la Tabla 8 para Xeloda administrado con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Para clasificar las reacciones adversas por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, Xeloda en monoterapia: En la Tabla 7 se incluyen las reacciones adversas asociadas con el uso de Xeloda en monoterapia basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad de los tres principales ensayos clínicos que incluyeron a más de 1.900 pacientes (estudios M66001, SO14695, y SO14796). Las reacciones adversas se añaden en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida del análisis combinado. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentemente observadas fueron trastornos gastrointestinales, especialmente diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis y síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar). El perfil de seguridad de Xeloda en monoterapia es comparable entre las poblaciones con cáncer de mama, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante.Xeloda en terapia de combinación La Tabla 8 recoge aquellas reacciones adversas asociadas con el uso de Xeloda en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de más de 3.000 pacientes. Las reacciones adversas se han incorporado en el grupo de frecuencia apropiado (muy frecuentes o frecuentes) en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos clínicos y que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia (véase Tabla 8). Las reacciones adversas poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de Xeloda concuerdan con las reacciones adversas notificadas con Xeloda en monoterapia o notificadas con Xeloda en monoterapia junto con el agente de combinación (en la literatura y/o en los prospectos de envase respectivos). Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con el agente de combinación (ej.: neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión con bevacizumab); sin embargo no se debe excluir un agravamiento con la terapia de Xeloda.Experiencia post-comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante los tratamientos post-comercialización: Muy raras: Estenosis del conducto lagrimal. Muy raras: Durante los ensayos clínicos y en la exposición post-comercialización se han comunicado casos de insuficiencia hepática y hepatitis colestásica. Descripción de las reacciones adversas relevantes: Síndrome mano-pie (véase Precauciones): Para la dosis de capecitabina de 1.250 mg/m2 administrada dos veces por día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas, se observó que en los ensayos con capecitabina en monoterapia (comprenden estudios para el tratamiento adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, y tratamiento de cáncer de mama) la frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados fue del 53% al 60% y en un grupo de capecitabina/docetaxel en el tratamiento de cáncer de mama metastásico la frecuencia fue del 63%. Para la dosis de capecitabina de 1.000 mg/m2 administrada dos veces por día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas en terapia de combinación con capecitabina se observó una frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados del 22% al 30%. En un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se observó que el síndrome mano-pie (todos los grados) se produjo en 2.066 pacientes (43%) después de un tiempo medio de 239 días tras el inicio del tratamiento con capecitabina (IC 85%: 201-288). En todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg), aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas, aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), sexo femenino, y un buen estado general en la escala ECOG (0 frente ≥1). Diarrea (véase Precauciones) Xeloda puede inducir la aparición de diarrea, esto ha sido observado en más del 50% de los pacientes. Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), y el sexo femenino. Las siguientes covariables asociadas con una disminución en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento en la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas. Cardiotoxicidad (véase Precauciones) Además de las reacciones adversas descritas en las Tablas 7 y 8, y basado en un análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos que incluyeron a 949 pacientes (2 ensayos Fase III y 5 ensayos Fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) se asociaron al uso de Xeloda en monoterapia las siguientes reacciones adversas con una incidencia menor al 0,1%: cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, muerte súbita, y extrasístoles ventriculares. Encefalopatía: Además de las reacciones adversas descriptas en las Tablas 7 y 8, y basado en el análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos descriptos anteriormente se asoció al uso de Xeloda en monoterapia la encefalopatía con una incidencia menor al 0,1%. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (véase Dosificación): El análisis de los datos de seguridad entre los pacientes de ≥ 60 años tratados con Xeloda en monoterapia y un análisis de los pacientes tratados con la combinación Xeloda más docetaxel, mostró una mayor incidencia de reacciones adversas de Grados 3 y 4 relacionados con el tratamiento y de las reacciones adversas graves relacionados con el tratamiento, si se compara con pacientes menores de 60 años. Los pacientes con ≥ 60 años tratados con Xeloda más docetaxel tuvieron asimismo más retiradas prematuras del tratamiento debido a reacciones adversas si se compara con pacientes Sexo: Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del sexo femenino con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa. Pacientes con insuficiencia renal (véanse Dosificación; Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacológicas). El análisis de los datos de seguridad realizado en pacientes con insuficiencia renal basal tratados con Xeloda en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas Grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento si se compara con los pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n = 268, versus 41% en leves n = 257 y 54% en moderados n = 59, respectivamente) (véase CFarmacología, Propiedades farmacológicas). Los pacientes con función renal moderadamente alterada mostraron un aumento en la reducción de dosis (44%) versus 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve así como un incremento en los abandonos prematuros del tratamiento (21% de retiradas durante los primeros dos ciclos) versus el 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve.

Precauciones.

Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y el síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren interrupción permanente de la terapia, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis. Diarrea: Xeloda puede inducir la aparición de diarrea, esta circunstancia se ha observado en el 50% de los pacientes. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con diarrea severa y administrarles líquidos y reposición de electrólitos si llegaran a deshidratarse. Se pueden emplear los tratamientos antidiarreicos estándares (ej. loperamida). La NCIC/CTC define la diarrea de Grado 2 como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día o deposiciones nocturnas, diarrea de Grado 3 como un incremento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de Grado 4 como un aumento de ≥10 deposiciones/día o melenas o la necesidad de un soporte parenteral. La reducción de dosis se realizará según sea necesario (véase Dosificación). Deshidratación: La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse con mayor rapidez. Si se observa una deshidratación de Grado 2 (o mayor), deberá interrumpirse de inmediato el tratamiento con Xeloda y se corregirá la deshidratación. No se reiniciará el tratamiento hasta que no se haya rehidratado al paciente y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. Las modificaciones de dosis se realizarán según sea necesario en función de la reacción adversa desencadenante (véase Dosificación). Síndrome mano-pie (también conocido como reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia): El síndrome mano-pie de Grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente. El síndrome mano-pie de Grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome mano-pie de Grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de Grados 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de Xeloda hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a Grado 1. Después del síndrome mano-pie de Grado 3, las dosis posteriores de Xeloda deben disminuirse. Cuando Xeloda y cisplatino se utilizan en combinación, no se recomienda el uso de la vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico secundario o sintomático del síndrome mano-pie, ya que existen informes publicados en los que se recoge que su uso podría disminuir la eficacia del cisplatino. Cardiotoxicidad: Se ha asociado la cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidinas, la cual incluye infarto de miocardio, angina, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios en el electrocardiograma. Estas reacciones adversas fueron más comunes en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria. En pacientes tratados con Xeloda se han descripto arritmias cardíacas, angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca importante, arritmias y angina de pecho (véase Reacciones adversas). Hipo- o hipercalcemia: Se ha observado hipo- e hipercalcemia durante el tratamiento con Xeloda. Se debe tener precaución en pacientes con hipo- o hipercalcemia preexistentes (véase Reacciones adversas). Enfermedad del sistema nervioso central o periférico: Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis cerebrales o neuropatía (véase Reacciones adversas). Diabetes mellitus o alteraciones de los electrólitos: Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de los electrólitos, ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento con Xeloda. Anticoagulación con derivados de cumarina: En un estudio de interacción medicamentosa con la administración de dosis única de warfarina se observó un incremento significativo en el ABC medio (+57%) de la S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a una inhibición por capecitabina del sistema isoenzimático citocromo P-450, 2C9. En los pacientes que reciban terapia concomitante con Xeloda y anticoagulantes derivados de cumarina por vía oral se debe monitorizar estrechamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y se ajustará convenientemente la dosis de anticoagulante (véase Interacciones). Insuficiencia hepática: En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorizar cuidadosamente el uso de Xeloda en casos de disfunción hepática de leve a moderada, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas. Se debe interrumpir la administración de Xeloda si se presentan aumentos relacionados con el tratamiento de la bilirrubina > 3,0 x ULN o de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de > 2,5 x ULN. El tratamiento con Xeloda en monoterapia se podrá reanudar si la bilirrubina desciende hasta ≤3,0 x ULN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen hasta ≤2,5 x ULN. Para el tratamiento combinado de Xeloda más docetaxel, véase también Dosificación. Insuficiencia renal: La incidencia de reacciones adversas de Grados 3 o 4 está aumentada en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min) con respecto a la población normal (véanse Dosificación y Contraindicaciones). Como este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar Xeloda. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Xeloda puede causar mareos, fatiga y náuseas. Estos efectos pueden tener una leve o moderada influencia sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria. Embarazo y lactancia: No existen estudios sobre Xeloda en mujeres embarazadas, sin embargo, cabe admitir que puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. La administración de Xeloda produjo mortalidad embrionaria y teratogenia en los estudios sobre toxicidad reproductora en los animales. Estos datos constituyen efectos previsibles de los derivados de la fluoropirimidina. Xeloda está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo mientras son tratadas con Xeloda y deben ser informadas acerca del riesgo potencial para el feto. Se desconoce si Xeloda se elimina en la leche materna. En ratones lactantes, se han detectado cantidades considerables de capecitabina y sus metabolitos en la leche. Se debe interrumpir la lactancia mientras se reciba tratamiento con Xeloda.

Interacciones.

Los estudios de interacciones sólo se han llevado a cabo en adultos. Interacción con otros medicamentos: Anticoagulantes derivados de la cumarina: Se ha observado alteración de los parámetros de coagulación y/o sangrado en pacientes tratados con Xeloda concomitantemente con anticoagulantes derivados de la cumarina, tales como warfarina o fenprocumon. Estas reacciones se producen en algunos días hasta varios meses tras iniciar la terapia con Xeloda y, en unos pocos casos, dentro del primer mes tras finalizar el tratamiento con Xeloda. En un estudio clínico de interacción farmacocinética, en el que se administró una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con Xeloda aumentó el ABC de la S-warfarina un 57% y el valor de INR, un 91%. Dado que el metabolismo de R-warfarina no se afectó, estos resultados indican que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9, pero no tiene efecto sobre las isoenzimas 1A2 y 3A4. Aquellos pacientes que tomen anticoagulantes derivados de la cumarina concomitantemente con Xeloda deben monitorizarse en forma regular para detectar alteraciones en sus parámetros de coagulación (TP o INR) y la dosis del anticoagulante se ajustará convenientemente. Fenitoína: Se ha observado un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína que, en casos aislados, ha conllevado síntomas de intoxicación por fenitoína durante el uso concomitante de Xeloda con fenitoína. Se debe monitorizar regularmente a aquellos pacientes que tomen fenitoína en forma concomitantemente con Xeloda para detectar aumento de la concentración plasmática de fenitoina. Acido folínico: Un estudio de combinación con Xeloda y ácido folínico (leucovorina) mostró que el ácido folínico no tiene un efecto importante sobre la farmacocinética de Xeloda y sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico tiene un efecto sobre la farmacodinamia de Xeloda y su toxicidad puede verse aumentada por el ácido folínico: la dosis máxima tolerada (DMT) de Xeloda en monoterapia empleando el régimen intermitente es de 3.000 mg/m2 por día, mientras que es de sólo 2.000 mg/m2 por día cuando se combina con ácido folínico (30 mg, dos veces por día por vía oral). Sorivudina y análogos: Se ha descripto una interacción medicamento-medicamento clínicamente significativa entre la sorivudina y el 5-FU originada por la inhibición de la dihidropirimidina dehidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de la fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, Xeloda no debe administrarse con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (véase Contraindicaciones). Debe existir al menos un período de espera de 4 semanas entre el fin del tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina y el comienzo de la terapia con Xeloda. Antiácidos: Se estudió el efecto de un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio sobre la farmacocinética de capecitabina. Se observó un pequeño aumento de las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de un metabolito (5'-DFCR); no hubo ningún efecto sobre los 3 principales metabolitos (5'-DFUR, 5-FU y FBAL). Alopurinol: Se han registrado interacciones del 5-FU con alopurinol que pueden disminuir la eficacia de 5-FU. Se debe evitar el uso concomitante de alopurinol con Xeloda. Interacción con citocromo P-450: Para interacciones potenciales con las isoenzimas 1A2, 2C9 y 3A4, ver Interacciones con anticoagulantes derivados de la cumarina. Interferón alfa: Cuando se combinó con interferón alfa-2a (3 MUI/m2 por día), la DMT de Xeloda fue de 2.000 mg/m2 por día, mientras que fue de 3.000 mg/m2 por día cuando se empleó Xeloda sola. Radioterapia: La dosis máxima tolerada (MTD) de Xeloda en monoterapia usando el régimen intermitente es de 3.000 mg/m2 mientras que, cuando se combina con radioterapia para el cáncer rectal, la MTD es de 2.000 mg/m2 por día, independientemente de que se siga un esquema continuo de tratamiento o que se administre diariamente de lunes a viernes durante un ciclo de radioterapia de 6 semanas. Oxaliplatino: Cuando se administró capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab, no se produjeron diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina o sus metabolitos, a platino libre o a platino total. Bevacizumab: Bevacizumab en presencia de oxaliplatino no produjo ningún efecto clínicamente significativo en los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina o sus metabolitos. Interacción con alimentos: En todos los ensayos clínicos, se les dio instrucción a los pacientes para tomar Xeloda dentro de los 30 minutos después de una comida. Como los datos actuales de seguridad y eficacia se basan en la administración con alimentos, se recomienda administrar Xeloda con alimentos. La administración con los mismos disminuye el índice de absorción de capecitabina (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas).

Conservación.

Conservar a temperatura inferior a 30° C. Este medicamento debe usarse únicamente hasta la fecha de vencimiento indicada en el envase. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Mantenga los medicamentos fuera del alcance y vista de los niños.

Sobredosificación.

Las manifestaciones de sobredosis agudas incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y sangrado, así como depresión de la médula ósea. El manejo médico de la sobredosis debe incluir terapia individualizada e intervención médica de soporte encaminadas a corregir las manifestaciones clínicas y prevenir sus posibles complicaciones. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: Tel. 4962-6666/2247; Policlínico Dr. A. Posadas: Tel. 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

Comprimidos recubiertos de 150 mg: envase con 60. Comprimidos recubiertos de 500 mg: envase con 120.

Revisión.

Enero 2011. NI + CDS: 8.0C.